沙库必曲关键中间体的合成工艺改进
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作者:于立国
摘 要 本研究建立了一条沙库必曲关键中间体（R）-叔丁基（1-（[1，1’-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的新合成路线。以D-苯丙氨酸作为原料，经过碘代、还原、Boc保护、Suzuki反制得1。该路线的手性中心是由廉价易得的起始原料引入，避免了现有技术后期拆分的物料损失，有效降低了成本，提高了产品质量；反应步骤明显缩短，反应条件温和，避免使用剧毒品以及危险系数高的试剂，绿色环保，适合工业化生产。总收率51.98%，产品纯度99.86%，手性纯度99.98%。
关键词 沙库必曲 产业化 合成
中图分类号：O623.42 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）09-0073-04
引用本文 于立国. 沙库必曲关键中间体的合成工艺改进[J]. 上海医药， 2022， 43（9）： 73-76.
Improvement of synthetic process for key sacubitril intermediate
YU Liguo
（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）
ABSTRACT A novel route for the synthesis of key intermediate （R）-tert-butyl（1-（[1，1’-biphenyl]-4-yl）-3-hydroxypropan-2-yl）carbamate （1） was established. 1 was prepared by iodination， reduction， Boc protection and Suzuki reaction using D-phenylalanine as raw material. The chiral center of this route was introduced from inexpensive and readily available starting raw materials， which can avoid material loss in the later resolution of prior art， effectively reduce costs and improve product quality. Reaction steps were obviously shortened， reaction conditions were mild， the use of highly toxic and high-risk reagents were avoided， and it was environmentally friendly and suitable for industrial production. Total yield reached 51.98% with product purity 99.86% and chiral purity 99.98%.
KEY WORDS sacubitril； industrialization； synthesis
沙库必曲/缬沙坦[1]（商品名Entresto）自2015年7月起被批准治疗射血分数下降的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），降低心血管死亡和心衰住院风险，是HFrEF的首选和基本治疗药物。Entresto以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，被认为是过去20多年来心衰治疗领域的一个伟大突破，该药也是首个在临床研究中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，能显著减少心血管死亡和心衰住院，而且表现出了更高的安全性，是过去十多年来心脏病学领域最重要的进展之一[2-3]。
文献报道的（R）-叔丁基（1-（[1，1’-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的合成路线主要有两条（图1、2）：
文献报道路线1涉及格氏试剂反应，危险系数较高，Mitsunobu反应用到危险易爆的DEAD，反应收率不高，手性翻转不彻底导致手性纯度不高。
文献报道路线2步骤较长，使用到剧毒品硫酸二甲酯[6]，存在较大的安全隐患；同时使用生物酶进行拆分，技术难度较高。鉴于1是合成沙库必曲的关键中间体及其巨大的药用前景，开发一条环境友好、成本低、适合产业化的合成路线变得尤为重要。
1 材料与方法
1.1 仪器
LC-20AD高效液相色谱仪（日本岛津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外线分析仪（上海嘉鹏科技有限公司）；GF254薄层层析（TLC）板、P6107-C电子天平（阿拉丁公司）。
1.2 试剂
D-苯丙氨酸及其他试剂均为市售工业级商品。
1.3 方法
1.3.1 关键中间体1新合成路线
本研究开发了一条环境友好、成本低、适合产业化的新合成路线（图3）。该路线以D-苯丙氨酸作为起始原料，经过碘代反应制得4-碘-D-苯丙氨酸（11）[7]，再经过还原反应制得（R）-2-氨基-3-（4-碘苯基）丙-1-醇（12）[8]，然后上Boc保护基制得（R）-叔丁基（1-羟基-3-（4-碘苯基l）丙烷-2-基）氨基甲酸酯（13）[9]，最后经过Suzuki偶联反应制得1。
nlc202207272125
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