从药品检查角度对非无菌药品生产管理风险的思考
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作者:楼双凤
摘 要 本文结合非无菌药品工艺特点和生产管理要求，总结药品GMP检查过程中的常见问题，识别出非无菌药品生产管理的风险点，从污染与交叉污染、混淆与差错、批记录和设备管理不到位等方面对缺陷和案例进行分析与探讨，并提出风险防控措施。
关键词 非无菌药品 生产管理 风险分析
中图分类号：R951； F406.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）09-0043-04
引用本文 楼双凤. 从药品检查角度对非无菌药品生产管理风险的思考[J]. 上海医药， 2022， 43（9）： 43-46.
Thinking on the risk of production management of non-sterile drugs from the perspective of pharmaceutical inspection
LOU Shuangfeng
（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）
ABSTRACT Based on the process characteristics and production management requirements of non-sterile drugs， this
paper summarizes the common problems in the drug GMP inspection process， identifies the risk points of production management of non-sterile drugs， analyzes and discusses the defects and cases from the aspects of contamination and cross-contamination， confusion and error， poor batch record and equipment management， and puts forward risk prevention and management measures.
KEY WORES non-sterile drug； production management； risk analysis
品的生产工艺、处方和质量标准被确定后质量就取决于生产过程，生产管理在保障药品安全、有效、质量可控方面起着至关重要的作用。本文通过总结近年来非无菌药品生产检查中发现的问题，分析生产现场管理的要点，探讨控制措施，以期对非无菌药品生产现场管理提供借鉴。
1 非无菌药品生产管理的重要性
非无菌药品占据了药品市场的较大份额。根据已公布的国家药品集中带量采购前5批中选品种目录，片剂、硬胶囊剂占74.1%，注射剂占19.4%，其他剂型药品占6.5%[1]。药品集中带量采购是协同推进医药服务供给侧改革的重要举措。《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔2021〕2号）明确要严格药品质量入围标准，强化中选企业保证产品质量的主体责任，将中选药品列入重点监管品种，加强生产、流通、使用的全链条质量监管。上海市药监局从2019年以来连续3年对集中带量采购药品开展了专项检查，以切实保障人民群众用药安全有效。结合3年来对本市集中带量采购药品专项检查情况及对非无菌药品生产企业的检查情况，非无菌药品生产企业生产管理仍然存在一些共性问题需要探讨。
2 非无菌药品生产管理的问题
2.1 污染与交叉污染的缺陷分析和探讨
污染是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响；交叉污染是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染[2]。从法律定性方面，依据《药品管理法》第九十八条，被污染的药品定性为劣药；从药理活性方面，药品中引入的污染物质会产生预期以外的药理作用，严重的会引起药害事件，药品生产务必高度重视污染与交叉污染风险。非无菌药品以口服固体的片剂、硬胶囊剂、颗粒剂等为常见，此类药品在生产过程中物料一般会经历粉碎、过筛、制粒、干燥、混合等工序，属于物理加工过程，会产生大量粉尘，粉尘通过空气扩散产生污染和交叉污染风险较大[3]。污染和交叉污染的风险主要集中在以下4个方面。
2.1.1 共线评估不到位
共线评估的问题有：产品共区域生产，生产设备专用，未对共区域生产的产品进行共线评估；洁净区内有多条生产线，未对所有生产线共区域生产进行综合评估；对商业化生产线上引进的试生产品种未进行共线评估；共线评估未结合药品的预定用途；有相互作用的药物在生产过程中共用部分设备，未明确防止污染和交叉污染的措施等。
分析与探讨：2010版GMP第四十六条强调了厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。对共线产品的评估应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性。企业对共线生产评估的共线定义不清晰，认为只有共用设备才是共线生产，需要进行风险评估，忽略了对共用洁净区域及公用系统的风险评估。对研发试生产品种共线生产不重视，认为研发品种只是暂时性生产，不一定商业化，只要清洗彻底也没什么风险，存在侥幸心理，无论是商业化生产还是研发生产，产品引入生产线之前一定要先进行共线生产风险评估，评估可行性，明确共线生产采取的风险控制措施。
2.1.2 特殊性质物料管理不到位
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