肠道菌群与肠神经胶质细胞在人类免疫疾病的作用
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作者:吴伦巧 黄展艺 林大淇
摘要：肠道菌群由与人类宿主共生的多种细菌物种组成，细菌数量在1013～1014个[1]，与人体健康息息相关。肠道菌群负责机体多种生理活动，包括宿主代谢、神经系统发育、能量稳态、免疫调节、维生素合成和消化吸收。若肠道菌群失调，会诱发多种疾病，如各种肠道阴道炎症、婴儿产前发育、2型糖尿病、肥胖、衰老、代谢综合征、心血管疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病，甚至癌症。随着人们对肠道菌群的深入了解，越来越多的研究开始关注其对中枢神经系统的影响。本文通过综述肠道菌群与肠系神经系统疾病的关系，提出目前遇到的困难，以及未来的解决办法。
关键词：肠道菌群;肠神经胶质细胞;肠神经系统;肠道免疫系统
1肠神经胶质细胞
肠神经胶质细胞是肠神经系统的重要组成部分，也是胃肠道内独特的一类外周神经胶质细胞。肠神经系统的胶质细胞与中枢神经系统的星形胶质细胞之间的超微结构相似性，并且肠神经胶质细胞的成年表型与星形胶质细胞的表型非常相似。肠神经胶质细胞分为GFAP+亚群和S100+亚群，提示其功能在肠道的Y构和功能的复杂性、多样性。肠神经系统ENS由肠神经元和肠神经胶质组成。其中，肠道神经胶质细胞在肠系中呈网络状分布，主要分布在肠道神经系统（ENS）的肌层和黏膜下丛中。此外，黏膜的环状肌内和固有层中也可以找到肠道神经胶质细胞。这些不同的细胞群可能代表具有不同功能的神经胶质细胞类别。
2肠道菌群
人体皮肤和黏膜表面存在的正常菌群是人体免疫系统的屏障之一。这些正常菌群除了在肠道外，我们的口腔、皮肤、阴道、肺和眼睛等部位也都大量存在。这些肠道菌群形成消化系统局部保护膜，尤其胃壁肠道益生菌保护膜。当肠道环境处于最佳状态时，肠道细菌与人体互惠共生，执行一些重要的生理功能，比如产生有益的代谢物、维持免疫系统功能和阻止病原微生物造成严重破坏。肠道细菌对肠道内溃疡和其他厌氧菌有抑制生长作用，屏蔽和降解部分饮食中有害以及过量的物质，如过量的酒精、植物中的一些毒素和重金属等。肠道细菌除了能维持免疫系统功能，还能增加机体的免疫力，同时可修复已经遭到破坏的益生菌群，重新恢复健康人体的共生菌群稳态。目前的数据还没有充分支持益生菌在非胃肠道疾病中的应用，但可以期待在不久的将来，其在衰老性疾病和神经类疾病中发挥非常重要的作用。
3肠道菌群如何影响肠神经胶质细胞
肠神经胶质细胞网络在人体出生后发育发展，并与肠道菌群的进化平行。重要的是，通过在肠腔微生物群控制的定向运动过程中掺入从肠壁区域到达的新细胞，该网络在整个生命中，都是可延展的。假设肠道上皮和免疫系统的作用是肠道菌群和ENS反应之间的潜在中介。微生物群体本身和微生物的代谢产物通过一系列生化和功能联系与宿主沟通，从而影响宿主的平衡和健康。人类从出生时在母体的阴道中接触到微生物起，其肠道菌群就开始形成。哺乳时，人类一方面从母体的皮肤上接触到微生物，另一方面母乳中也带有部分母体的肠道菌群。出生后，肠黏膜的神经胶质细胞网络发育，黏膜神经胶质细胞是不断更新的稳态细胞群，微生物群调节黏膜神经胶质细胞的发育和稳态。2～3岁幼儿的肠道微生物和成人已经非常接近了[2]。因此，要根据宝宝不同阶段的生长发育特点，合理喂养，保护其肠道，这样长大后就会少生病。
3.1 肠道菌群对神经退行性疾病的影响
肠道菌群的正常或失调，对人体健康有着举足轻重的影响。任何情况下的失衡都会发生异常的内分泌、免疫和神经元信号，最终损害神经元发育，加重与年龄相关的神经退行性疾病症状。神经退行性病变的主要特征是随着年龄的增长，生理系统逐渐衰竭，其中包括肠道菌群不断变化。这些种群传播炎症反应，刺激氧化应激，不断改变神经活性分子的产生并调节代谢信号，破坏大脑的能量代谢。胃肠道微生物特别是益生菌[3]，有加强上皮连接和保护黏膜屏障的功能，对肠膜完整性具有保护作用，使肠道降低通透性，减少肠道炎症因子进入血液循环后对神经系统的损害。使用益生菌的生物疗法显示出巨大的潜力，可作为抗神经退行性疾病的治疗或预防。它可以修复微生物群的平衡，恢复连接微生物和宿主代谢相互作用形成的胃肠环境。临床研究表明，食用益生菌对神经退行性疾病具有良好的防治结果，这对防治使人衰弱的疾病提供了新的思路。
3.2 肠道菌群对炎症性肠病的影响
炎症性肠病（IBD）是一组复杂、不明原因的慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在过去50年，随着生活方式的改变，加上抗菌药物的滥用，导致炎症性肠病发病率不断上升。肠道菌群很早就被认为与IBD相关，但是其详细的分子机理还有待探究。在HMP2中，炎症性肠病多组学数据库项目在一年的时间内，随访来自五个临床中心的132人。通过分析1785个粪便样本，得到了微生物和宿主活性的纵向综合分子谱，651例肠道活检，以及529例血液样本。利用组学数据生成（主要但不完全是核苷酸序列和质谱法）提供微生物、宿主和混合数据，包括16S rRNA基因检查、完整宏基因组和宏转录组鸟枪法测序、代谢产物和蛋白数据，单细胞测定，完整病毒组鸟枪法测序，以及血清学数据。建立了完整的分子互作网络，找到了其中关键的分子，对于IBD的治疗有着重大的现实意义。
肠神经胶质细胞（EGC）类似于中枢神经系统的星形胶质细胞[4]，具有神经营养支持和神经免疫的属性。通过与肠神经元和其他邻近细胞类型的多个双向串扰，调节胃肠道功能。尽管神经元[5]“简单地”释放神经介质，但EGC会发生功能性变化以及形态学变化，它们会增殖并变得肥大，发生结构变形，并像肠道的可塑性一样发挥作用。EGC的这种可塑性可能会从保护角色转换为有害角色，反之亦然。多项证据提出了这样的假说，即EGC甚至可能起到促进生菌的作用，从而引发肠道疾病的炎症级联反应。但这种观点还未得到证实，需要更先进的技术方法进行评估。通过调节其在肠道疾病中的激活，EGC及其特定介体可能代表了更好的靶标，从而减少了组织损伤和屏障功能修复的作用。在临床上，EGC不仅仅是一个简单的肠道“粘合剂”[6]，还与多种肠道疾病如炎症性肠病、感染性肠炎、结肠癌和术后肠梗阻等的发生发展密切相关。因此，需要对EGC进一步认识和研究。
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3.3 肠道菌群对前驱糖尿病的影响
2型糖尿病的特征是复杂的宿主-微生物群落相互作用，但人们对此知之甚少。为了更好地理解2型糖尿病的早期阶段，作为HMP2的一部分，“综合个人组学项目”随访了106名健康者和患者，收集他们的各项生理指标，发现了宿主健康和微生物群落之间的关系，为早期检测糖尿病提供了可能。
4讨论
肠道菌群和肠神经系统通过肠神经胶质细胞有非常多的互动，诸多疾病都与它们之间的互动有关。比如肠炎、退行性疾病和复杂性的其他疾病都可以找到其相互作用的基础。c神经系统（ENS）是由神经元和神经胶质细胞组成庞大而复杂的网络，遍及整个胃肠道[7]，并协调器官的所有基本功能。神经元细胞体[8]仅位于肠神经节内，组成2个不同的丛。其中，外肌层丛夹在纵向和圆形平滑肌之间，而内黏膜下丛位于黏膜附近。肠神经胶质细胞（EGC）与神经节内的神经元紧密相关，同时分布在整个肠壁，包括黏膜的较宽区域，延伸到绒毛末梢端，形成一个巨大的网络。除了在支持神经回路中的作用外，肠神经胶质细胞EGCs还具有增强肠上皮屏障和预防肠道炎症的作用。肠神经胶质细胞EGC在危及生命的炎性免疫性疾病更加活化，诸如在坏死性小肠结肠炎患者体内常见。而肠道菌群与肠神经胶质细胞（EGC）有沟通的潜在机制，可以在结构组织的基本水平上调节肠神经系统（ENS），为肠道生理学研究提供了新的途径，并可能确定了理解支撑肠-脑的机制过程的第一步。一种可能性是肠神经胶质细胞EGC表达了诸如模式识别受体（例如TLR）所需的因子，参与体内免疫调节。对于三者在肠道免疫性疾病而延展出来的神经系统的免疫性疾病，更可能是更大范围的免疫性疾病的相互作用分子基础和机理，这有待进一步研究。未来对于肠神经系统、肠道菌群和神经胶质细胞之间关系的进一步基础研究，有助于我们对因此导致的免疫系统相关的疾病，诸如老年退行性疾病、肠炎和其他复杂性疾病有进一步清晰的认识。
参考文献
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[4] 张哲，陶明皓，李俊峰，赵丽，张蓉，赵曙光，等.肠道神经胶质细胞在炎症性肠病研究中的新进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2018，27（4）：455-457.
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[6] 王亚梅，贾漪涛，李中信.肠神经胶质细胞在肠道功能与肠道疾病中的作用.世界华人消化杂志2020;28（19）：979-985.
[7] 狄治杉，杨泽俊，朱敏佳，王菲菲，李利生，徐敬东.肠神经胶质细胞对肠上皮屏障的调节与功能紊乱疾病.世界华人消化杂志[J]，（2019）.27（16），9.
[8] 陈颖健，肖俊，王吉，等.肠神经系统发育信号通路的研究进展[J].中华小儿外科杂志，2020，41（09）：860-865.
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