一例普瑞巴林引起肾功能不全患者中枢不良反应的病例分析
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作者:谭汝芳 杨晨
摘要：目的 分析普瑞巴林引起肾功能不全患者出现嗜睡、意识障碍的原因与特点，为特殊人群合理使用普瑞巴林提供参考。方法 临床药师对1例肾功能不全患者出现嗜睡、意识障碍的用药过程进行梳理，对可疑药物关联性进行评价，并分析出现不良反应的原因以及处置办法。结果 普瑞巴林引起肾功能不全患者嗜睡、意识障碍的可能性大。结论 医务人员应关注肾功能不全患者的用药，结合患者病理生理学特点、药物的药代动力学特点、联合用药情况，制定个体化用药方案，保障患者的用药安全。
关键词：普瑞巴林；肾功能不全；嗜睡；意识障碍
普瑞巴林是一种神经性镇痛药，主要用于治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛，以及纤维肌痛，常见不良反应包括头晕、头痛、乏力、嗜睡、思维异常、意识障碍、运动失调及外周水肿。普瑞巴林进入人体后，基本不经肝代谢，消除半衰期为6h，主要以原型经肾脏排泄。肾功能不全时，药物排泄速度的改变或清除量降低，有增加药物不良反应的发生风险。现将临床药师参与一例肾功能不全老年患者服用普瑞巴林胶囊后出现嗜睡、意识障碍的中枢神经不良反应的病例进行分析，以期提高医护人员对肾功能不全患者安全用药的风险警戒意识。
1病史摘要
患者女，90岁，身高155cm，体重35kg，于2021年6月22日因“腹痛1周，加重2d”入院。患者1周前无明显诱因出现腹痛，以右上腹阵发性绞痛为主，伴恶心、呕吐胃内容物，考虑为“急性胆囊炎”，门诊予抗感染、抑酸、止痛等对症处理后，症状好转。2d前患者突发下腹部剧痛，进食后呕吐胃内容物，伴有后腰胀痛。自发病以来，患者精神疲倦，食欲、睡眠差，尿量减少。患者既往因睡眠障碍间断每晚一次服用艾司唑仑1mg 。入院查体：体温36.2℃，心率82次/min，血压120/74 mmHg，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，心肺无明显异常，全腹部压痛，下腹部明显，无反跳痛，Murphy征阳性，肾区叩痛，双下肢无水肿。入院肾功能检查示BUN 10.5 mmol/L，CR 146μmol/L。入院诊断为：①腹痛查因，疑似急性胆囊炎；②肾功能不全。
2诊疗经过
入院后完善血常规、肝肾功能、电解质及腹部CT等相关检查，并予每天一次静脉滴注艾普拉唑钠10mg抑酸、间苯三酚80mg止痛，头孢曲松钠1.0g 抗感染，以及营养支持等对症治疗。6月24日患者诉夜间腰部疼痛明显，入睡困难，予每晚一次艾司唑仑片1mg镇静安眠。6月25日患者诉腰部持续性酸痛，完善相关检查后诊断为骨质疏松症，当天下午约6点服用普瑞巴林胶囊75mg止痛。6月26日约8点再次服用普瑞巴林胶囊75mg，中午约13点患者出现嗜睡，难以唤醒。高声唤醒后，患者表情呆滞、神情淡漠，不能与人交流，对外界反应差，予心电、血氧饱和度监护，急查血生化指标、感染指标及颅脑CT均未见明显异常，肾功能BUN 3.8mmol/L，CR 109μmol/L。临床药师再次进行医嘱审核并查阅相关资料后，建议立即停用普瑞巴林胶囊及艾司唑仑片，医生采纳建议。6月27日患者嗜睡状态明显减轻，唤醒后能与人简单交流。6月28日患者精神基本恢复正常，诉夜间腰痛，入睡困难，予每日一次鲑降钙素注射液50IU皮下注射 缓解疼痛，每晚一次艾司唑仑片1mg镇静安眠。6月29日～7月6日，患者腰部疼痛逐渐缓解，7月7日出院，期间未再出现嗜睡、意识障碍。
3分析讨论
3.1 患者出现嗜睡、意识障碍与其他疾病或病因相关性
患者既往无高血压、冠心病等病史，出现嗜睡、意识障碍后，血压、脉搏、血氧和度无异常，急查颅脑CT后提示腔隙性脑梗塞，老年性脑改变，余无异常。腔隙性脑梗多为急性起病，主要表现语言功能、视觉功能和运动功能障碍，但较少引起意识障碍，基本可排除心脑血管的疾病；患者为急性胆囊炎，经治疗后症状明显缓解，急查血常规WBC 3.11×109/L，Neut% 60.5%，PCT 0.08 ng/ml，可排除急性重症感染性疾病；患者既往无糖尿病、肝病，急查肝功能、血糖、电解质均未见异常，可排除代谢障碍及电解质紊乱。由此可见，患者出现嗜睡、意识障碍与原患疾病及其他病因无明显相关性。
3.2 患者出现嗜睡、意识障碍与普瑞巴林的相关性
根据我国《药品不良反应报告和监测工作手册》因果关系评价标准：（1）患者在服用常规剂量普瑞巴林胶囊后约18h出现嗜睡、意识障碍的症状，有合理的时间先后顺序。（2）普瑞巴林胶囊的说明书中明确记载嗜睡、意识障碍是常见不良反应，且老年患者的发生率更高，这可能与老年人肾功能减退，且中枢神经系统对药物更敏感相关 [1]。（3）联合使用的药物中，艾司唑仑片也可引起嗜睡、运动障碍等中枢神经系统的不良反应。但患者既往及再次用药均未出现嗜睡等不良反应，基本可排除与艾司唑仑的相关性。而艾普拉唑钠、头孢曲松钠、间苯三酚无嗜睡、意识障碍的中枢不良反应，且一直在使用，可见不良反应与这些药物也无明显相关性。（4）停用普瑞巴林胶囊2d后，患者精神状态恢复正常，住院期间未再使用该药物，也未再出现嗜睡、意识障碍的情况。另外，有文献[2～3]报道普瑞巴林引起意识障碍、嗜睡的中枢不良反应。综上所述，患者出现嗜睡、意识障碍很可能与普瑞巴林胶囊相关。
3.3 普瑞巴林引起嗜睡、意识障碍的机制
普瑞巴林是γ-氨基丁酸（GABA）的结构类似物，不代谢为GABA，不与GABA受体或其他受体结合，也不会改变GABA的吸收或降解，主要通过特异性结合兴奋性神经系统（末端触及神经元）突触前电压门控钙离子通道的亚基α2δ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，增加神经性GABA的含量控制神经性疼痛，有效治疗神经损伤后的自发性疼痛[4]。目前，对普瑞巴林引起嗜睡、意识障碍的机制尚不清楚，可能与普瑞巴林抑制了P-、Q-和n型电压门控钙通道的去极化依赖性钙内流，导致神经递质释放减少相关。这些通道在小脑和海马的表达水平最高，而小脑和海马的功能障碍或活动下降与失调、嗜睡、认知障碍有关。 普瑞巴林的口服生物利用度约为90%，不受食物影响，消除半衰期为6h，重复给药后1～2d内达到稳态，主要以原型经肾排泄，易引起药物在肾功能减退患者体内蓄积。国内文献[5]报道，肾功能不全患者肌酐清除率在30～60ml/min之间，普瑞巴林的日剂量应减少50%；且肌酐清除率每降低50%，每日剂量应进一步降低约50%。郭歆等 [6]等关于普瑞巴林胶囊的人体药动学研究指出，普瑞巴林不良事件发生率呈剂量依赖性，即随剂量的增加，不良反应发生的频率和严重程度都有所加强。其中，发生频率较高的不良反应为头晕、恶心及嗜睡，以轻、中度为主，严重的也可引起意识障碍。本病例患者为90岁高龄，体重35kg ，入院时CR 146μmol/L，服用普瑞巴林胶囊150mg后出现嗜睡、意识障碍，复查肾功能检查BUN 3.8mmol/L，CR 值109μmol/L，肌酐清除率为16.8ml/min，药物在体内蓄积从而引起嗜睡、意识障碍的不良反应。根据药品说明书，应调整为25～50mg/d，每日一次或分两次服用。
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一般而言，普瑞巴林引起嗜睡、意识障碍的发生率极低，150mg/d时嗜睡发生率仅12%，300mg/d时也只有18%；而意识障碍更低，150mg/d时仅2%，300mg/d时为18%。近年国内研究[7]表明，服用普瑞巴林的患者出现头晕和嗜睡的危险因素为同时服用阿片类药物和年龄大于65岁。国内有研究[8]报道表明，普瑞巴林与中枢神经系统抑制剂阿片类、苯二氮?类联合使用，可增加中枢神经系统不良反应如嗜睡、意识障碍等。本病例患者为90岁老年女性，同时服用艾司唑仑片，该药主要作用于苯二氮?受体，加强中枢神经内GABA受体作用，影响边缘系统功能而起到抗焦虑、镇静催眠作用。尽管普瑞巴林基本不与艾司唑仑产生药代动力学相互作用，但两者联合使用时，对GABA系统的调节作用可能以叠加的方式增强了中枢抑制作用，从而增加普瑞巴林的嗜睡、意识障碍等不良反应的发生率。
当患者出现嗜睡、意识障碍等中枢神经系统不良反应时，及时停用可疑药物普瑞巴林，结合患者既往病史及病情，考虑为容量不足引起的肾前性肾功能不全，积极补液的同时对患者对进行监护、评估。停药后1～2d后，症状无明显改善者，可根据肾功能p伤程度决定是否是使用血液透析。
4小结
近年来，普瑞巴林被临床广泛用于各种慢性疼痛的治疗，而临床医师跨专业用药时往往只关注该药的止痛效果，忽视了药物的药代动力学特点。在老年人及肾功能不全患者使用普瑞巴林前，医生应详细询问病史、用药史，结合联合用药及肾功能，以评估用药风险，并根据肾功能指标及时调整剂量，从小剂量开始，缓慢滴定剂量。在本病例的治疗过程中，临床药师充分发挥了自身的专业特长，为临床医生提供详细的药物不良反应信息，协助医生确定引起不良反应的药物，并及时停用可疑药物，对患者的诊治起到一定作用。另外，作为临床药师应关注老年人、肾功能不全等特殊人群的用药安全，熟悉药物的药代动力学特点及不良反应，密切监护患者是否出现不良反应。一旦出现应根据严重程度及时减量、停药及调整用药方案，以确保临床用药安全。
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