奥美拉唑中间体的合成

来源:用户上传      作者: 倪丹蓉　孙长安　吴宝祥

　　[摘要] 目的：改进奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的合成方法。方法：以扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应路线合成。结果：合成得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率在70％左右。结论：该合成路线具有原料易得，反应条件温和等优点，并优化了原反应条件，提高了产率，适合工业化生产。
　　[关键词] 奥美拉唑中间体；2-硝基-4-甲氧基-氨基苯；合成
　　[中图分类号]R914.5[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）08（a）-138-02
　　
　　The synthesis of the intermediate of omeprazole
　　NI Dan-rong1,SUN Chang-an1,WU Bao-xiang2
　　(1. Mu dan jiang Medical College , Mu dan jiang 157011, China; 2. The Institute for Biochemical Drug Control of Mu dan jiang, Mu dan jiang 157011, China)
　　[Abstract]Objective: To improve the synthesis method of the intermediate of Omeprazole,2-nitro-4- methoxyl- aminob- enzene.Methods: 2-nitro-4-methoxyl-aminobenzene was obtained by the process of methylation, nitration, reduction,etc. using paracetamol as material.Results: 2-nitro-4-methoxyl-aminobenzene was synthetized with the yield of about 70%. Conlusion: The synthesis method is improved, has a more high yield and can be used for industry.
　　[Key words]The intermediate of Omeprazole;2-nitro-4-methoxyl-aminobenzene;Synthesis
　　
　　Omeprazole是由瑞典 Astra公司研制开发的一种质子泵抑制剂类药物，可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成路线国内外有多种方法，其中以廉价的扑热息痛合成方法较成功。本实验以扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸配比浓度对比，得到较好的实验效果。本文论述奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的合成及混酸硝化时的配比研究。参照文献，设计如下路线（图1)来制备。
　　
　　1 实验部分
　　
　　1.1 试剂
　　对乙酰氨基酚（自制）；硫酸（哈尔滨化工化学制剂厂）；硫酸二甲酯（哈尔滨新达化工厂）；硝酸（哈尔滨化工化学制剂厂）；无水碳酸钠（天津大茂化学仪器供应站）；95%乙醇（齐齐哈尔轻工学院）；氢氧化钠（天津大茂化学仪器供应站）；二氯甲烷（天津大茂化学仪器供应站）；无水硫酸钠（哈尔滨新达化工厂）。
　　1.2 化合物的合成
　　1.2.1 对甲氧基乙酰氨基苯（Ⅰ）的制备称取对乙酰氨基酚3.02 g，溶于50 ml 的NaOH溶液（0.8 mol/L）中；滴加硫酸二甲酯3.8 g（0.03 mol），常温下搅拌50 min，出现大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，得白色晶体，烘干，即得（Ⅰ）。mp：125~127℃（文献：127~129℃）。
　　1.2.22-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯（Ⅱ）的制备称取对甲氧基乙酰氨基苯1.65 g（0.01 mol），溶于30 ml二氯甲烷中，滴加浓硝酸-浓硫酸混酸约1.5 ml，常温搅拌约2 h，然后依次用水、饱和碳酸钠溶液洗过，用无水硫酸钠干燥，常压回收二氯甲烷，析出黄色固体，以95%乙醇重结晶得黄色针状晶体，即得（Ⅱ）。mp：115~117℃（文献：117℃）。
　　1.2.2.1 研究混酸配比浓度，进行均匀设计实验。由于是一硝基取代反应，按一般实验DVS值最好控制在1.5~2.0，其混酸的配比设计见表1。
　　
　　1.2.2.2 根据大量的实验，选择优化的因素和水平，得最终结果，见表2。
　　1.2.2.3根据表2设计的混酸浓度配比进行实验，得到中间体（Ⅱ）。不同的混酸配比、不同的温度和不同反应时间，其产量和产率不同，最终结果见表3。
　　1.2.2.4 经过反复实验，得出最佳方案为3水平，即HNO3 0.82 ml， H2SO4 0.62 ml在20℃下搅拌160 min时，产率最高为71.46%。
　　1.2.3 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯（Ⅲ）的制备
　　取（Ⅱ）1.05 g，加入10ml的氢氧化钠（4 mol/L）中，于60℃搅拌反应2 h，出现大量橙红色固体，过滤，滤饼水洗至中性，以95%乙醇重结晶得到（Ⅲ）0.65 g。mp：126~128℃（文献： 129℃）。
　　
　　2 讨论
　　
　　本文对质子泵抑制剂奥美拉唑的合成工艺进行了研究，采用均匀设计实验，合成奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的最佳工艺条件是HNO3 0.82 ml, H2SO4 0.62 ml在20℃下搅拌160 min时产率最高，为71.46%。该合成路线具有原料易得，反应条件温和等优点，使合成中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的产率有所提高，优化了反应条件，提高了产率，适合工业化生产。
　　
　　[参考文献]
　　[1]梁亮,崔英德,罗宗铭,等. 抗胃溃疡新药奥美拉唑的合成研究进展[J].中国医药工业杂志, 1999,27(2):10-13.
　　[2]吕耀宏,周久红.2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的合成[J].中国医药工业杂志, 1998, 29(11):518-519.
　　[3]颜国和,王飞武. 奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志, 1991, 22(6):283-284.
　　[4]戴桂元,胡涛,王香善,等. 2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑制备[J].中国医药工业杂志, 2001, 32(8):371-372.
　　[5]Kriz J.2-Nitro-4-alkyloxyacetanilides[P].CS:179123,1979-06-15.
　　（收稿日期：2007-04-09）
　　
　　“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”

转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-2487755.htm