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连续性血液净化对炎症介质的影响

作者:未知

  文章编号:1009-5519(2008)13-1997-03 中图分类号:R45 文献标识码:A
  
  多器官功能障碍综合征(MODS)是众多致命性感染和非感染疾病的最终阶段,其发病机制目前以Bone提出的“免疫失衡(immunologic dissonance)学说”[1]为代表,该学说认为MODS是促炎介质和抗炎介质的作用失衡所致。因此清除中大分子炎症介质是早期治疗MODS的关键所在[2]。最近资料报道,连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)能清除这些炎症介质,故可望通过CBP治疗来改善MODS预后。本文就CBP中最常用的连续性血液滤过及其新技术对炎症介质的影响作一综述。
  
  1 参与MODS的炎症介质
  
  正常机体的反应是一个自限性过程,而当损伤因子毒力强、数量巨大、持续时间长且机体处于超敏反应状态下,可呈瀑布式激活产生大量促炎介质,包括细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α)、二十烷类(TXA2、PAF、LT、PGE2)、补体活化产物如C3а,C5а及其脱精氨酸产物、氧自由基、激肽、凝血酶、NO、内皮素-1(ET-1)及细胞表面表达的可溶性黏附分子等;随着炎症反应,机体同时产生各种抗炎介质,包括IL-4,IL-10,IL-11, IL-13,TGF-β,CSF,NO,可溶性TNF-α受体(sTNFR,包括sTNFRp55,sTNFRp75),IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)等。这些炎症介质以自分泌,旁分泌,内分泌等作用于局部和全身,以正负反馈方式相互调控,炎症反应的转归将取决于这两大类介质的平衡,任何一方的过度优势均可造成炎症失控,内环境稳定破坏,而成为MODS的基础。促炎介质产生增多可导致全身炎症反应综合征(SIRS),使机体对外来打击反应过强,损伤自身细胞,继续发展导致MODS;抗炎介质产生增多可导致代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),使机体对外来打击反应低下,增加机体的易感性[3]。
  
  2 连续性血液滤过对炎症介质的影响
  
  2.1 动物实验:Ishihara等[4]研究内毒素诱导的猪脓毒血症模型,连续性静-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)组与假性治疗组(血液在滤器内循环,不超滤)相比,血浆TNF-α无下降,滤液中仅能检测到少量TNF-α。TNF-α不能有效滤过可能是因为其生物活性形式为三聚体,分子量为54000Da,且其在内毒素刺激后迅速释放并与可溶性受体相结合所致。Yekebas[5]在坏死性胰腺炎猪模型中证实,虽然CVVH不能降低血浆TNF-α、磷脂酶A2水平,但它可延缓它们的升高,但CVVH时间愈长,其清除TNF-α及磷脂酶A2的效率愈低,提示TNF-α可通过滤器的吸附功能清除,但是,由于随着CVVH治疗时间延长,血浆中白蛋白或其它溶质进行性黏附于滤器膜,其吸附能力逐渐饱和。而且CVVH 7小时后静脉端TNF-α浓度高于动脉端,表明滤器的中空纤维可能释放了先前吸附的TNF-α,因此周期性更换滤器可以明显降低TNF-α水平[4,6]。
  2.2 临床实验:临床上关于连续性血液滤过对炎症介质影响的报道尚不一致,可能与炎症介质检测方法以及滤膜的差异有关。Koperna等[7]观察了7例多器官衰竭病人,发现动脉血内TNF-α水平由CVVH治疗前的11.4 ng/ml升至治疗后的17.8 ng/ml(P<0.05),而IL-6和IL-8水平显著下降。Nakae等[8]通过对大面积烧伤所致MODS患者的研究发现,连续性血液滤过24小时可使TNF-α和IL-6显著下降,且IL-6在超滤液中亦可检出,表明IL-6至少可通过对流清除。Kellum等[9]在13例SIRS合并急性肾功能衰竭(ARF)患者中,应用CVVH后发现血浆TNF-α下降13%,而IL-6,IL-10,可溶性L-选择素(sL-selectin)在滤过前后无变化。Lonnemann等[10]研究了7例脓毒血症合并ARF患者,发现CVVH后血浆TNF-α浓度下降,而sTNFRp55升高,最终导致sTNFRp55与TNF-α比率升高,表明CVVH可能增加抗炎介质与促炎介质的比率,这可能对机体有益。Heering[11]也证实血液滤过时IL-1Ra与IL-1的比率升高,推测有两种可能(1)促炎介质的膜吸附高于抗炎介质;(2)CVVH可有效清除补体因子D,而后者可促进促炎介质的释放。
  Schetz等[12]认为,临床上有关血液滤过诸多益处的报道,都是回顾性及非对照的,使用这些方法不能表明炎症介质的减少。最近一项随机对照的临床研究发现CVVH治疗48小时组与对照组相比,血浆炎症介质(包括IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、C3a、C5a)无降低,升压药物及机械通气的持续时间未见缩短,器官功能障碍评分无差异。因此Cole认为,如果脓毒血症休克病人无急性肾功竭存在,CVVH不能作为治疗的辅助措施[13]。
  2.3 体外实验:大部分体内实验在研究血液滤过对炎症介质影响时,应考虑以下3个因素:(1)体内炎症介质的产生;(2)体内清除/中和系统;(3)血膜接触对炎症介质的影响。Teraoka等[14]在一定量的去单核细胞血浆内加入人重组TNF-α,IL-1和IL-6,然后装入密闭的循环系统内,经不同滤器滤过,结果发现不同滤器均可滤过清除IL-1,且聚丙烯腈膜>醋酸纤维膜>聚甲基丙烯酸甲脂膜>聚砜膜(PAN>CTA>PMMA>PS),而IL-6和TNF-α仅能被少量滤过,但PS膜可一定程度清除血浆TNF-α,PMMA膜可部分清除IL-6,推测与滤膜的吸附功能有关。
  
  3 CBP新技术对炎症介质的影响
  
  由于滤器对某些炎症介质滤过率较低,而膜的吸附效能又易于饱和,因此CVVH对某些炎症介质清除率较低。增加炎症介质清除有两条途径[15]:一是增加血液滤过的置换量,即高容量血液滤过(high-volume hemofiltration,HVHF);另一途径是增大膜的孔径和通透性。而后者易于导致蛋白丢失,而且对促炎介质和抗炎介质的清除不具有选择性,为了满足治疗连续性和高筛选,因此想到了将CBP和高筛选系数或特异性清除炎症介质的方法加以联合应用,即连续性血浆滤过吸附(continuous plasma filtration adsorption,CPFA)。
  3.1 HVHF对炎症介质的影响
  3.1.1 动物实验:1992年Grootendorst等[16]研究内毒素引起休克猪模型,HVHF超滤6L/h组和假性治疗组相比,其动脉压、心排出量和左、右心室功能差异均有显著性。而且将败血症动物的超滤液注入健康猪体内,能复制出与内毒素败血症相似的血流动力学变化,表明HVHF能以对流方式清除败血症中的一些水溶性毒素。最近Yekebas[6]比较了3种滤过模式对细胞因子的影响。A模式:低容量CVVH[20 ml/(kg・h)];B模式低容量CVVH[20 ml/(kg・h)],每12 h更换滤器;C模式:高容量CVVH[100 ml/(kg・h)],每12 h更换滤器。结果发现,应用C模式治疗的动物存活率>B模式>A模式,周期性更换滤器或增加超滤率能有效增加TNF-α的清除;有趣的是,虽然滤液中抗炎介质IL-10浓度C模式>B模式>A模式;但CVVH 48小时后血浆IL-10浓度 A模式<B模式<C模式,其原因尚不清楚。
  HVHF超滤率持续大于100 ml/(kg・h),需要高的血流量及滤过分数,并需输入大量置换液,在临床上应用较困难。因此建立一种介于CVVH和HVHF之间的血液净化模式用于临床是有必要的。Bellomo等[17]应用CVVH[80 ml/(kg・h)](Bellomo称为less intensive HVHF)治疗内毒素血症犬试验模型,与假性治疗组相比HVHF能明显纠正犬的低血压,降低血浆ET-1水平,其机制可能与HVHF对流清除某些溶质而下调炎症反应,减少内皮细胞释放ET-1有关。
  3.1.2 临床实验:在提高血流量及增加超滤率时,对流及吸附清除细胞因子也增加。De Vriese等[18]研究发现,增加超滤率75%可以明显增加细胞因子的清除,其原因有:(1)单位时间血流量增加通过滤器的炎症介质增多,对流清除增多;(2)跨膜压的升高导致溶质进入膜的深层使膜有效吸附面积增加。国内有研究报道[19],HVHF能使重症ARF患者血中IL-1β,IL-6及TNF-α水平较大幅度的下降,且超滤液中持续检测到较大量的IL-1β,IL-6,说明应用PAN膜行HVHF可通过对流和吸附清除炎症介质。
  3.2 CPFA对炎症介质的影响:1998年Tetta等提出CPFA,应用血浆滤过器连续分离血浆,然后经包裹的碳或树脂吸附装置,再经静脉通路返回体内。CPFA主要用于非选择性清除血液透析、血液滤过等治疗方式不能清除的大分子物质,可以清除与全身感染相关的各种细胞因子而无需补充血浆。
  3.2.1 体外研究:Tetta等[20]在体外研究比较了3种治疗模式对细胞因子的影响。A模式为连续性动静脉血液滤过+活性碳吸附;B模式为CPFA(AmberliteR XAD1600树脂);C模式为对照,血浆滤出后不经吸附直接返回血循环。结果发现B模式能对细胞因子清除能力显著优于A模式,对IL-β,IL-8和IL-1Ra的吸附率分别为100%,100%和94%,对TNF-α的清除量增加了40倍。
  3.2.2 动物实验:兔感染性休克模型经CPFA治疗3 h后,72 h动物存活率高达85%,与非治疗组(其72 h存活率为25%)相比差异有显著性,实验使用的Amberchrome树脂对TNF-α的吸附能力分别为60 min时33%,90 min时67%,个体分析发现,分别有89%、89%、81%和81%动物在治疗60 min,90 min,120 min和180 min时TNF-α水平降低[21]。
  
  4 结语
  
  不同的CBP技术有其独特的清除炎症介质特点,它们的联合应用将是治疗MODS的必然趋势。CBP作为一种新技术,为重症患者的救治提供了患者赖以生存的内环境稳定,即使在低血压的条件下也能应用,但CBP在非肾脏疾病的应用尚处在研究阶段,血液净化不加区分地清除炎症介质,对机体有何利弊?是否影响其生物活性?CBP对炎症介质的合成有无影响?HVHF比CVVH能清除更多炎症介质,究竟多高的流量,多大的滤膜孔径最适宜?滤膜更换的频率是多少?这些问题有待进一步研究[22]。
  
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  收稿日期:2008-02-29

论文来源:《现代医药卫生》 2008年第13期
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