耐药性卵巢癌治疗：临床问题与未来方向

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　卵巢癌耐药问题的出现及日益加剧，严重降低了卵巢癌患者的远期疗效和生存率。耐药性卵巢癌的治疗是一个颇受关注的热点问题。
　　
　　耐药性卵巢癌治疗现状
　　
　　美国Thigpen将初治卵巢癌患者分为4组。FIGO分期为Ⅲ－lV期的晚期患者分为2组：残存病灶较大组(术后病灶结节直径＞2 cm)和残存病灶较小组(术后病灶结节直径≤2 cm)。目前，国际上晚期卵巢癌的标准治疗方案为，在行肿瘤细胞减灭术时最大程度地切除肿瘤以及术后行6个疗程的紫杉醇＋卡铂联合化疗。60％―70％的残存病灶较小组和80％―85％的残存病灶较大组患者会复发或疾病持续存在，应给予进一步治疗。FlGO分期为Ⅰ－Ⅱ期、肿瘤局限的患者也分为2组；复发低危组[肿瘤分化好，未侵及卵巢表面，病灶局限于卵巢，无腹水且腹膜细胞学检查阴性)和复发高危组(肿瘤为中或低度分化，累及一侧或双侧卵巢表面，病灶超出卵巢，腹膜细胞学检查阳性或伴有腹水)。低危组患者在接受单独手术切除后约10％复发，而高危组患者在接受手术切除和以铂类为基础的辅助化疗后约30％复发。总的来说，62％的卵巢癌患者最终将复发或疾病持续存在，需进一步治疗。
　　复发或持续性卵巢癌患者可分为化疗敏感组[对初始化疗有反应，无肿瘤间隔(TFl)≥6个月)和化疗耐药组(初始化疗期间疾病进展，最好的缓解为病灶大小无变化或TFI＜6个月)。对化疗敏感患者应再给予以铂类为基础的化疗(卡铂＋紫杉醇或吉西他滨)。目前认为，对于化疗敏感患者，二联药物疗效优于单药，治疗原则为：
　　①应选用与初始化疗相同或相似的方案；
　　②选择以卡铂为基础的二联方案；
　　③治疗至疾病进展，出现不能耐受的毒性反应或临床完全复发；
　　④临床完全缓解和TFl＞6个月的患者以后复发时应再次应用卡铂二联方案治疗。化疗敏感患者复发或疾病进展后，再次应用以铂类为基础的化疗，预期缓解率＞60％，生存时间在30个月以上。
　　化疗耐药患者主要表现为铂类耐药和对其他药物反应率低，常合并有神经病变和骨髓抑制等遗留毒性。这类患者应接受单药化疗。目前首选脂质体多柔比星(脂质体阿霉素，PLD)，若疾病仍进展则可依次改用托泊替康、吉西他滨、多西他赛或紫杉醇。目前报告的治疗方案及其缓解率如下：
　　①PLD×1d，缓解率为19％；
　　②托泊替康1.5 mg/(m2d)×5 d，缓解率为13％；
　　③依托泊苷口服50 mg/(m2d)×21 d，缓解率为32％；
　　④吉西他滨1000 mg／(m2w)×3 w，缓解率为14％。化疗耐药患者疾病复发或进展后应用其他药物治疗，预期缓解率为12％―32％，生存时间在8个月以上。
　　
　　铂类耐药机制探讨
　　
　　英国伦敦皇家Marsden医院Kaye认为，自20世纪70年代中期开始应用顺铂及90年代广泛应用卡铂以来，铂类已成为治疗卵巢癌的最重要药物，但铂类耐药也日益成为重要临床问题。已有多个临床模型提出了几种耐药机制假说，未来的问题是如何将模型与临床耐药联系起来，以明确新的治疗药物最相关的位点。
　　顺铂耐药的可能机制包括药代动力学因素(与药物暴露和肿瘤血管相关)、微环境因素(与对细胞周期的影响和细胞外凋亡信号相关)和细胞因素。目前，大部分研究着眼于细胞因素，但实际上，三者的共同作用更为重要。
　　在药代动力学因素方面，苏格兰妇科肿瘤试验协作组研究了顺铂剂量(50 mg/m2与100 mg/m2)对晚期卵巢癌的作用。结果显示，顺铂剂量加倍虽可延长患者的生存期，但由于毒性增加，故远期获益有限；剂量加倍后，耐药细脆出现延迟但并未被抑制。
　　
　　逆转铂类耐药新药展望
　　
　　美国Seiden重点介绍了目前正在进行的逆转卵巢癌铂类耐药的临床研究。逆转已发生的铂类耐药，或抑制铂类耐药的发生具有重要意义。研究者已设计出几种药物，旨在逆转已发生的铂类耐药。目前两种药物处于关键的Ⅲ期临床试验阶段，而其他药物仍处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段。逆转卵巢癌顺铂耐药的临床策略主要有：
　　①利用卵巢癌特异性生化药物(如TLK286)；
　　②利用与铂类耐药机制相关的药物(如TLK286、CC－DO、phenoxodiol)；
　　③利用修复铂类引起损伤必需的机制(如PARP抑制剂)；
　　④降低凋亡阈值(如phenoxodiol、XIAP和survivin抑制剂)。
　　目前，TLK286是正处于临床研发中的一种新型小分子GSH类似物前体物。该前体可被卵巢癌中过度表达的
　　针对细胞因素所致铂类耐药及其逆转的研究主要包括：①细胞转运障碍(铜转运体)，需研发新型铂类类似物；②谷胱甘肽(GSH)催化使药物失效，可应用GSH硫转移酶(GST)抑制剂丁硫氨酸亚砜胺(BSO)或GSH类似物前体物TLK286来逆转；③甲基化使DNA错配修复(MMR)基因沉默，造成无法识别损伤，可联用去甲基化制剂和卡铂来逆转：④DNA修复增加，可应用新药如ET743或修复调节剂如蚜肠霉素(aphidocolin)来逆转；⑤凋亡信号障碍，可应用铂类类似物和信号抑制剂如EGRF TK1、TRAIL及HSP90等来逆转。
　　SCOTROCl研究将1077例晚期卵巢癌患者随机分为两组，分别接受卡铂＋紫杉醇和卡铂＋多西他赛治疗。结果显示，两组的缓解率、无进展生存率和总生存率差异均无显著性，但多西他赛组包括神经毒性在内的毒性反应较少。该研究还针对原发性耐药和获得性耐药，对患者在化疗前和复发时的配对血浆进行了肿瘤DNA分析，发现当卵巢癌复发时，患者的DNA hMLHl基因发生甲基化，预示着进一步药物治疗时耐药性会增加。可见，去甲基化是一种逆转耐药的有效药物位点。GST P1－1激活，释放两种活性片断，从而诱导肿瘤细胞凋亡，因此，它在包括卵巢癌和异体移植的许多临床前模型中具有抗肿瘤活性，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用，可使铂类耐药的卵巢癌细胞对卡铂敏感。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。美国一项关于TLK286的Ⅲ期多中心临床研究――ASSIST－3正在进行中。该研究已于2006年5月完成患者入组，共纳入244例铂类难执行或耐药患者(随机接受TLK286＋卡铂或PLD治疗)，预期于2006年底获得结果。
　　此外，phenoxodiol是一种小分子抗癌药，可单药治疗激素抵抗的前列腺癌，是晚期宫颈癌、阴道癌和晚期卵巢癌的化疗增敏剂；NOV－002是以氧化GSH为基础的化合物，是化疗保护剂和免疫调节剂，已在俄罗斯获准与化疗药合用治疗卵巢癌和非小细胞肺癌。
　　卵巢癌化疗耐药是卵巢癌复发和治疗失败的最主要原因之一。如何预测耐药，如何避免发生耐药，以及如何克服和逆转耐药，不仅是当前研究的热点，也将是今后卵巢癌研究中的长期任务。
　　
　　(自《中国医学论坛报》)

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