几种抗生素药物及中间体的合成研究

来源:用户上传      作者: 朱先华

　　【摘要】随着对健康的重视，生活水平和质量的不断攀升，药品更新速度很快，种类繁多的药物合成来不开高质量中间体的生产和研发，从当前的精细化工产业来看，国内、外市场对中间体有着越来越多的需求，新型高质量药物中间体的研发与生产前景广阔。本文就几种抗生素药物中间体的合成进行研究。
　　【关键词】抗生素；中间体；头孢噻呋钠；氨噻肟酸；盐酸沃尼妙林
　　医药中间体作为一种精细化产品，有着高技术密集、高附加值、用途专一等特点，致力于高质量中间体的开发与生成是企业重要的经济增长点的需要，亦是企业的主要出路所在，本文就三种抗生素药物中间体的合成进行研究。
　　一、头孢噻呋钠的合成研究
　　1、概述
　　最为第三代头孢类抗生素头孢噻呋钠，其同时亦是第一代兽类的专用抗生素，有着抗菌谱广和良好的抗菌效果。
　　本文所介绍的头孢噻呋钠的合成方法，在弱碱性条件下，将原料7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与呋喃甲硫羟酸发生硫代反应，反应后生成7-氨基-3-[（2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，接着再与氨噻肟酸苯并噻唑酯（AE-活性酯）发生反应，7位氨基发生酰胺化反应，一步法完成头孢噻呋钠的制备，实践经验表明，该工艺生成的中间体，有着纯度高，合成步骤少等优点，而且反应条件较为温和，适合工业化生产。
　　2、合成路线示意图
　　3、优点分析
　　该合成工艺是基于串联反应的原理在传统合成路线基础上的创新之作，与传统合成路线相比，省去了经历头孢噻呋盐酸盐步骤，整个合成路线操作简单，高产率，而且产品纯度符合规范要求，与绿色化学合成的理念相一致。
　　二、氨噻肟酸的合成研究
　　1、概述
　　本文介绍的氨噻肟酸的合成方法，原材料为乙酰乙酸乙酯，首先经亚硝酸钠/冰醋酸亚硝化过程后，经过溴素溴化生成4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯，生成物再与硫脲弱碱性条件环合后借助于硫酸二甲酯对羟基实施甲基化，生成物水解后使用盐酸酸化得到纯度很高的氨噻肟酸顺式异构体，实践经验表明收率较高。
　　2、合成路线示意图
　　3、优点分析
　　合成路线中在亚硝化试剂的选择上选择亚硝酸钠/冰醋酸相对于传统路线有了很大的进步，使得反应将为充分了。实践经验表明，使用该合成路线在很大程度上能够有效解决工业生产中所遇到难度较大的中间控制和质量分析等麻烦，从步骤上看，仅一步反应必须借助于高效液相色谱对反应实施跟踪，整个反应条件平和、容易控制，而且产率与传统合成路线相比并没有明显的降低，三废少、节能环保，有利于工业化、规模化生产。
　　三、盐酸沃尼妙林的合成研究
　　1、概述
　　本文介绍的沃尼妙林合成方法，原料为截短侧耳素，经过酯化、硫代、酰胺化等三个步骤实现了沃尼妙林的合成，接着与浓盐酸进行反应能够有效制备出稳定性好的盐酸沃尼妙林，整个合成反应过程来看，反应条件温和，产率高，有利于规模化工业生产。
　　2、合成路线示意图
　　3、有点分析
　　从整个合成路线来看，截短侧耳素的提取路线步骤简单，合成的产品有着高纯度，损失少等优点，实践经验表明，只需要利用较少溶剂在较短时间内就可以有效提取出菌株中绝大部分的截短侧耳素。化学反应中还可以以安全、廉价的乙醇、乙酸乙酯来有效代替昂贵且危险性较大的醚类，化学反应毒性低、污染小、产率高，充分体现了绿色化学研究思想，而且处理较为简单，有利于规模化合成。当然对于该合成路线，有一个有待进一步优化的地方，就是产品纯度需要进一步提高。
　　参考文献
　　[1]徐兆瑜.医药中间体的发展和市场前景（二） [J].《化工中间体》，2003， 13.
　　[2]宋芹，氨噻肟酸的生产和应用 （二） [J].化工中间体，2003，21 （31）： 7-23.
　　[3]王荣耕，氨噻肟酸与 AE-活性酯[J].精细与专用化学品，2001， 10： 18-19.
　　[4]王付民，胡功政，苑丽.新的第三代头孢菌素-头孢噻呋[J].信阳农业高等专科学校学报，2001，11 （4）：1-5.
　　[5]曾裕建，杨眉.头孢噻呋钠的制备[J].中国抗生素杂志， 2003， 28 （11）： 645-646.
　　[6]周民伟，刘长国. 抗生素添加剂的研究与应用[J].中国畜业导刊，2001，18 （17）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-4203131.htm