头孢吡肟中间体合成工艺优化
作者 :  朱先华

  【摘要】最早在1993年瑞典上市的头孢吡肟在1998年的中国上海被引进散装并且在我国国内销售。它也是我国医药史上最初上市的孢类抗生素(第四代)。其具有的特殊的治疗感染之类疾病的功效使其成为探索领域一直追索的目标,在最终生成化合物的过程中,中间体的合成是最为重要的一个步骤。本文就是在这个问题的基础上对头孢吡肟中间产物的合成工艺进行一个浅层次的探索与研究,从总的轮廓上对其进行简单的描述。
  【关键词】头孢吡肟;中间体;合成方式;优化方案
  头孢吡肟中间体的合成工艺可以分为四分部分,包括目的、方法、结果以及结论。目的是为了在已有的实验环境下以7-ACA作为原料来合成头孢吡肟中间体,并借此在一定层面上提高其收率。具体的操作方法与国外一些文章报道的相关操作相一致。同时,在采用了正交的设计方法进行一些关键步骤的考察(温度、时间、剂量)对收率的影响度。其最终的结论就是是中间体的收率在80%左右。由此得出该方法更易于控制中间体的合成,减少一些复杂的操作,同时降低成本。
  一、头孢吡肟的作用与中间体的合成
  1、作用
  新一代的孢菌素药物——头孢吡肟,主要由二氯甲烷、三甲基碘硅烷以及六甲基二硅胺烷在一定的温度下进行热反应得到的。主要用于敏感菌感染造成的泌尿道感染、皮肤感染、腹部感染、妇科感染以及败血症等,头孢吡肟作为第四代的头孢菌素与第三代相比,其抗菌作用有了更深层次的发展,平衡的抗菌性和对阴性杆菌具有良好的抗菌活性,这些特点使它成为日后临床医学更为广泛接受的的抗菌性质的药物。
  2、中间体的合成
  首先是实验部分。在这个方面又包括实验的方法、设计、结果等方面。具体的来说就是:在拥有氮气保护的条件下将50g的7—ACA原料溶解在350ml的CF3CC13溶液中,同时加入0.22molHMDS原料以及5.5mmol的TMSI溶液,在一定时间内加热回流,反应完全之后要将其冷却到室温,过一段时间之后继续滴加TMSI溶液,结束之后搅拌反应时间达到30分钟。当温度冷却5~10℃之后继续滴加N-甲基吡咯烷溶液,一段时间之后添加同温度的CF3CC13原料,之后在0~5℃的温度条件下反应时间约为30min左右。反应结束之后添加甲醇溶液(约为25ml),在同一温度下搅拌15min左右之后移开冰浴,加入盐酸(125ml),密度约为3mol/L,之后将温度升高至室温条件使反应进行15min。用水萃取,并且用活性炭脱色后(室温)提取到桔黄色的溶液。加入甲醇,可以看到逐渐出现结晶,此时静置30min。搅拌之后继续添加甲醇溶液(850ml),冷却到0~5℃时继续进行搅拌。之后就是过滤操作,冷甲醇一水(200ml×2)、丙酮(100ml)按照先后顺序依次进行洗涤,之后在40℃的环境温度下进行减压以及干燥处理,这样就可以得到中间产物,即白色粉末。以上就是在一定的环境条件下进行的头孢吡肟中间产物的合成工艺,综上所述,这些合成原料的配比十分慎重合理,缺一不可。
  二、如何优化中间体的合成工艺
  纵然已经了解到了如何在一定的环境条件下进行中间体的生产过程,但是不难看出中间体的收成率并不高并且过程需要十分慎重,由此可见,必须在现有的技术基础上进行一定程度的优化方案,已解决上面所提到的问题。对合成工艺的优化其目的也就是为了提高提成率,那么从根本上来说就是要有一个合理的、详细的、充分的实验设计方法,所以在合成过程中采用了正交的实验设计原理对其过程进行过一定程度的优化。具体的来说就是:控制反应时间、控制反应过程中TMSI的用量以及另外一种原料——N-甲基吡咯烷的用量,这三者之间的时间控制合理之后就可以在很大程度上提高对中间体的合成。通过一系列的实验反应可以得出以下结论,其都可以用来优化中间体的合成过程。首先是温度的影响,在反应时间达到10小时左右时中间体的收成率最高,如果反应时间有一定程度的缩短则会造成反应不完全进行,容易浪费原料;过长的反应时间则会造成大量的副产物产生,不易于中间体的提取。其次就是TMSI的用量,从大量的实验数据以及生产实践过程可以看出,TMSI的用量直接决定着中间体的生成,其用量越多,生成的产物也就越多,而且一般用量在45ml左右时产量最高,这个因素也是影响提成率最高的重要原因之一。最后就是N-甲基吡咯烷的分量问题。其主要的影响趋势与TMSI大致相同,都是与分量的多少呈正比例关系,用量越多,产量也就越高,一般最为合适的用量大致在20g左右徘徊。由此可见,通过对各个影响变量的分析可以看到,要对中间体的合成过程进行优化就必须将这三个方面紧密结合在一起,三者缺一不可,都是影响提成率的决定性因素,利用三者之间的合作关系能更加充分的提高合成功效,在原有的技术基础之上更加合理的、充分的利用原材料,是三者之间的配合比例达到协调,更深层次的提高产量以及质量,做到保质保量。
  三、对于此类合成工艺的总结
  众所周知,头孢吡肟作为新一代(第四代)的头孢性质的菌素,自从其面世到现在的广泛运用已经经历了很多实验与生产实践的挑战,其作用及其中间的生成物的合成也在随着科技的进步在不断的得到推广和发展。这一切都源自原料本身具有的诸些性质,比如说其具有的特殊的、优良的药代且包含动力学性质的特点使其作用在医学领域得到更进一步的推广和发展,结构独特的头孢吡肟在很多方面都具有很特殊的功效,低毒以及耐细菌的特点使其成为在治疗外科感染、呼吸道感染问题等一列的细菌引起的感染问题上一把坚韧的利器。同时,其中间产物(主要是盐酸性质的头孢吡肟)更是其主要作用的重要角色之一,因此在如何把握合成中间体的问题上更加值得探究与思考,要在减少成本的基础上又能够提高生成率已然成为目前必须解决的重大医药难题之一。如果可以在此类研究性的问题上取的突破性的进展,那必将可以更加充分的利用这一绝好的原料,更加高效的为医学领域做贡献,在这一行业的探究还远远没有结束,它仍然是一种潜力巨大的科技财富。
  参考文献
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