慢性心力衰竭的药物治疗
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作者: 蔡俊彦
【关键词】慢性心力衰竭；药物治疗
心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征，临床主要表现为呼吸困难和无力而致体力活动受限和水肿。 几乎所有类型的心脏病、大血管疾病均可引起心力衰竭，大致上可分为有原发性心肌损害及由于心脏长期容量及（或）压力负荷过重导致心功能由代偿发展为失代偿两大类。临床上根据发病缓急程度分为急性和慢性心力衰竭。慢性心力衰竭（CHF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。
近半个世纪以来， 对心力衰竭病理生理机制的研究取得了重要进展， 认识不断深化， 治疗目的已从过去的改善临床症状和血流动力学异常， 转变为阻断神经-内分泌的过度激活和抑制心脏重塑， 从而改善心力衰竭患者长期预后及降低病死率[1]。本文仅对目前用于治疗CHF的药物进行一综合评价。
1 肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统抑制剂
肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）的异常激活在心力衰竭的发生、发展中起关键作用。RAAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂。
1.1 ACEI ACEI的临床应用被认为是CHF治疗的重要进展之一[2]，它已成为治疗CHF的基石。所有左心室收缩功能障碍伴左室射血分数降低的心力衰竭患者都需要长期应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受ACEI。ACEI用于治疗心力衰竭主要作用机制为： ⑴抑制肾素-血管紧张素系统（RAS） ，不仅对循环RAS的抑制可达到扩张血管，抑制交感神经兴奋性的作用，更重要的是对心脏组织中的RAS的抑制，改善和延缓心室重塑。⑵抑制缓激肽的降解可使前列腺素（具有血管扩张作用）生成增多，同时有抗组织增生作用。近年来国内外已有多项大规模临床试验均证明ACEI能缓解心力衰竭症状，改善心室重塑，降低死亡危险以及死亡与住院的联合危险。ACEI的副作用有低血压、肾功能一过性恶化、高血钾及干咳。临床上无尿性肾功能衰竭、妊娠哺乳期妇女及对ACEI过敏者禁用本药。双侧肾动脉狭窄、血肌酐水平明显升高（>30mg/L） 、高血钾（>5. 5mml/L）及低血压者慎用本药。
1.2 ARB ARB是一类特异性阻断血管紧张素Ⅱ I型受体的药物，可以干扰RAAS系统而对激肽酶无抑制作用。在心力衰竭临床试验中应用ARB不如ACEI广泛，但多项试验显示ARB可改善患者的症状，降低心力衰竭患者的住院率及病死率。使用ARB时需注意：⑴在心力衰竭的治疗中，ARB没有显示出优于ACEI的作用，对以往没有使用过ACEI的患者不宜首先使用ARB。⑵ARB适用于因血管性水肿或顽固性咳嗽而不能耐受ACEI的患者。⑶ARB与ACEI联合应用的临床效果尚未确定，正在使用ACEI的患者不建议加用ARB[3]。
1.3 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮在心衰的病理生理学中有重要作用，可激活交感神经、抑制副交感神经、促进血管和心肌纤维化、导致钾镁缺失和压力感受器功能障碍，ACEI不能有效抑制醛固酮水平。一项大规模临床试验表明，NYHA Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者接受ACEI治疗基础上加用小剂量螺内酯可使严重心力衰竭的病死率相对危险减少30% ，住院率降低35%[4]。依普利酮为新的选择性醛固酮受体拮抗剂。依普利酮治疗轻度收缩性心力衰竭患者研究（EMPHASIS-HF）[5]选取了NYHA Ⅱ级、左心室射血分数（ LVEF） ≤35% 的心力衰竭患者2737例，在标准化治疗基础上应用依普利酮 50 mg/d，随访平均21个月，结果与安慰剂相比： 心血管死亡和住院联合风险显著降低37%，其中心血管死亡风险降低24% ， 血钾> 5.5 mmol /L 的比率增高，而血钾>6.0 mmol /L 的比率相似，高血钾导致的停药率仅为1. 1%。研究证明依普利酮对于轻度收缩性心力衰竭患者疗效明显，且与螺内酯不同，本品不会引起男子乳房女性化， 血压下降不影响其作用，是一种很有应用前景的治疗CHF药物。需注意的问题是高血钾，用药过程中需监测血钾。但由于潴钾是依普利酮的药理作用所致，可通过合用利尿剂来避免。
2 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂主要作用机制是抑制交感神经活性，降低心肌耗氧，同时还能抑制心室重塑[6] ，可改善心力衰竭患者的症状，提高患者生活质量和运动耐量，降低心绞痛和心律失常的发生，减少住院率， 降低病死率，延长寿命。近年来应用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔缓释片等3种不同的β-受体阻滞剂治疗心力衰竭的多个大规模临床试验表明：与安慰剂相比，比索洛尔或琥珀酸缓释美托洛尔均能显著降低病死率34% ，卡维地洛可使病死率显著降低。对病情稳定的心力衰竭患者，不论患者有无糖尿病，不论性别和种族，在没有或仅有少量体液潴留、近期不需要静脉使用正性肌力药物时需加用β - 受体阻滞剂，联合应用ACEI可以取得相加作用。起始剂量要非常小，谨慎递增至靶剂量，注意心率不低于50次/分，只有不能耐受靶剂量时才使用小剂量。应用过程中尽量避免突然停用或减量，以免导致临床症状恶化。
3 正性肌力药物
3.1 洋地黄 洋地黄是传统的正性肌力药，洋地黄现在仍被认为是治疗心衰的主要药物，洋地黄的正性肌力作用并不强，而是主要通过降低神经、内分泌系统的活性起到治疗作用，但其可致细胞内钙超负荷，导致心肌收缩力过强，使心律失常发生率增加。DIG研究结果显示： 地高辛组与安慰剂相比， 两组总死亡率并没有显著差别， 总住院率降低了6.5% ，而因复发性心衰而住院的风险降低了28% [7]。该研究同时表明：地高辛可用于心衰伴窦性心律者。目前洋地黄主要用于： （1）心功能Ⅲ～Ⅳ级的收缩性心衰患者。（2）心房颤动伴快速心室率的心衰患者。
3.2 环腺苷酸依赖性正性肌力药 环腺苷酸依赖性正性肌力药包括： ⑴肾上腺素能激动剂， 如多巴酚丁胺、多巴胺、异波帕胺等；⑵磷酸二酯酶抑制剂， 如氨力农、米力农等；⑶钙增敏剂， 如左西孟坦等。异波帕胺前瞻性随机研究、米力农生存前瞻性随机评估试验、米力农治疗慢性心衰加重期的前瞻性试验等一系列大规模临床试验已证实肾上腺素能激动剂和磷酸二酯酶抑制剂长期应用可使心衰患者的病死率增高，故不主张对慢性心力衰竭患者长期静脉滴注此类正性肌力药，仅在终末期时作为短期姑息治疗应用。新的正性肌力药物左西孟旦是一种钙增敏剂，可加强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，促进血管平滑肌ATP依赖的钾通道开放，从而增加心肌收缩力，引起血管扩张。该药不引起细胞内钙浓度升高，较少触发心律失常，不影响心肌的舒张功能， 口服左西孟旦治疗重度慢性心衰研究提示其不能改善严重心衰患者的复合终点， 但是可以改善生存质量[8]。 4 利尿剂 利尿剂是唯一能迅速缓解心衰症状的药物， 可有效地控制液体潴留。利尿剂恰当的使用是临床应用ACEI和β-受体阻滞剂基础，但因伦理学的原因， 目前尚无利尿剂的随机对照试验证据。对重度水肿者高渗盐水联合大剂量利尿剂，可恢复患者有效血容量，改善肾灌注，起到明显的排钠利尿、改善心功能作用，可使水肿消退，心功能改善，所需时间明显缩短，其短期治疗效果显著，但对患者的预后改善无明显作用[9]。联合大剂量速尿小剂量多巴胺及高渗盐水维持静脉注射对于常规治疗效果不佳的顽固性心功能衰竭患者可取得满意的短期效果[10]。目前对利尿剂的认识为： （1）所有有症状的心衰患者， 患者需每日测体重以检出隐性水肿； （2）无症状的心功能Ⅰ级患者不宜使用利尿剂， 以免血容量降低致心输出量减少， 激活肾素-血管紧张素系统； （3）利尿剂一般应与ACEI和β-受体阻滞剂联合应用， 不能单一用利尿剂治疗心衰；（4）利尿剂必需最早应用， 而且应以襻利尿剂为首选。
5 血管扩张剂 血管扩张药可改善CHF患者血流动力学状态， 但同时又会兴奋交感神经系统和激活RAAS 系统.V-HeFT -1研究结果：肼屈嗪+ 硝酸异山梨醇酯病死率低于安慰剂组， 而哌唑嗪组与安慰剂组则无明显差异。V-HeFT-2研究结果： 依那普利组猝死发生率降低， 其死亡率较肼苯哒嗪+ 硝酸异山梨醇酯组明显降低。V-HeFT-3研究结果： 非洛地平组与安慰剂组的死亡率和住院率基本相似。 故现在大多数学者认为硝酸异山梨酯对慢性心衰患者治疗有益，而钙拮抗剂不作为心衰治疗的常用药物，现有制剂仅氨氯地平显示未对患者产生不利影响。
6 他汀类药物 他汀类药物可以特异性阻断3-羟基-甲基戊二酰辅酶A转变为甲氢戊酸，从而显著减少胆固醇的合成。目前研究证明其还具有阻断神经内分泌的过度激活、改善内皮功能失调、抑制炎性细胞产生、稳定易损斑块、抑制新生血管形成及逆转心事重塑等作用。瑞舒伐他汀治疗心衰多国研究（ CORONA ）结果显示：瑞舒伐他汀可降低心血管住院率，但未降低心源性死亡、总死亡率、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中的发生率，他汀类对慢性心功能衰竭的作用为中性[11]。
7 利钠肽 利钠肽是心室分泌的心脏激素，其释放量与心室容积扩大和压力超负荷的程度成正比，与心室功能状态有良好的负相关性，其血中浓度能直接反应心功能损伤和衰竭状态，是评估心衰患者预后和危险分层的重要标志物。研究表明利钠肽有扩张血管作用， 能够降低心脏前、后负荷，中度利尿作用， 而且不激活RAAS，有降低神经激素活性， 改善心脏重构的作用。国内奈西立肽（国内上市商品名为新活素）治疗HF的Ⅳ期临床研究中应用新活素治疗急性HF和慢性HF急性发作患者表明：本品能明显改善患者呼吸困难状态，有一定利尿作用，有效降低NT-proBNP水平，改善血液动力学参数，且安全性良好；奈西立肽的临床疗效究竟如何尚需更多的研究资料证实，目前仅用于急性失代偿性心衰的治疗。
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