中间体瑞替加滨的合成工艺改进
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摘要：
目的：探讨中间体瑞替加滨的合成工艺改进方法；方法：原料采用硝基苯胺（2），再经过还原、取代、硝化、氨基保护、加成消去、脱保护、还原反应后来获得瑞替加滨（1）；结果：完成了N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（3）、N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）、N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（5）、N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（6）以及N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（8）的合成，获得瑞替加滨；结论：通过改进，中间体瑞替加滨的合成方法更加简单，反应选择性也更高，其成本也相对较低。
关键词：中间体；瑞替加滨；合成
【中图分类号】
R181.3+2 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）08-0327-01
瑞替加滨的化学名称为N-[2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯，是一种由制药公司在进行神经元钾离子通道的开启剂，可以说是当前一种有着全新作用机制的抗癫痫药物。该药物已经于2011年获得了欧盟批准上市，且在同年6月也成功获得了美国的上市许可，在治疗癫痫发作上起到了非常重要的作用[1]。该药在耐药性部分癫痫的发作上效果非常显著，可使其患者的频率得到有效控制，是当前临床中由于癫痫控制的重要方法。现对该药物的合成工艺的改进方法进行探讨。
1 合成路线
根据相关文献报道指出，瑞替加滨的合成方法主要表现为以下4种，分别为：①原料为2-硝基-5-氟苯胺，将其与氟卡胺进行充分反应后再进行还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制作成二盐酸盐（瑞替加滨）；②原料为2-硝基-1，4-苯二胺，将其与氟苯甲醛进行充分反应，再进行两次还原反应滞后，再采用氯甲酸乙酯进行充分反应，即可获得二盐酸盐（瑞替加滨）；③原料为N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯，经由硝化、氨基保护、脱保护，将其与氟苯甲醛进行充分反应获得N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯，再通过两次还原反应即可获得二盐酸盐（瑞替加滨）；④原料为4-氟-1，2-二硝基苯，再运用氟卡胺对其进行充分反应，经过还原以及与焦碳酸二乙酯进行充分的酰化制，即可获得瑞替加滨[2]。本次研究的合成路线为图1。
图1 瑞替加滨合成路线
2 合成实验
2.1 N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（3）的合成：
依次在250mL的三口瓶中加入80mL丙酮、13.81g（100mmol）硝基苯胺和70mL碳酸氢钠水溶液（其中8.40g为氨酸氢钠），在室温环境下将21.70g（200mmol）氯甲酸乙酯，完成滴入后，将其置于60℃的环境下充分反应5h。待到其逐渐冷却到室温之后，即可看到大量固体析出，即可进行抽滤，对滤饼进行水洗，干燥之后即可获得20.01g白色的针状结晶（3），总收率达到了95.2%，其mp为128.0-129.0℃。
2.2 N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）的合成：
将0.6g活性炭、0.81g（3.0mmol）六水合三氯化铁以及100mL无水乙醇加入到250mL三口瓶中，对其进行充分搅拌，再将8.41g（40.0mmol）化合物3加入其中，在80℃的环境下缓缓将20mL10.0g水合肼（160mmol，含有质量分数80%）的无水乙醇溶液，完成滴入后即可进行5h的回流反应。趁热对其进行过滤处理，滤液减压浓缩干后，剩余物再运用二氯甲烷-石油醚重结晶，即可获得白色固体（4），其重量为7.05g，收率为97.8%，mp为74.0-75.0℃。
2.3 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（5）的合成：
将120mL冰乙酸、5.18g（35.0mmol）邻苯二甲酸酐均加入到500mL三口瓶中，在氮气的保护之下，在90℃下连续进行3h的搅拌。将80mL的冰乙酸溶液（其中含有2.65g发烟硝酸）缓缓加入其中，并将其置于100℃的环境下充分反应3h，待到冷却到室温之后，即可观察到有亮黄色的固体析出，对其进行抽滤，对滤饼进行水洗，再进行干燥处理，即可获得10.6g亮黄色固体（5），收率为85.2%，mp214-216℃。
2.4 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（6）的合成：
将120mL无水乙醇溶液（含有2.63g质量分数80%水合肼）与9.95g化合物5加入到250mL三口瓶中，再进行6h的回流反应。待到其逐渐冷却到室温之后，将沉淀滤除干净，滤液减压浓缩成干，剩余物则采用乙醇重结晶，即可获得5.94g暗红色结晶（6），收率为94.2%，mp105-107℃。
2.5 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（8）的合成：
将100mL无水乙醇和5.63g化合物6加入到250mL三口瓶中，并在氮气的保护下，将3.41g氟苯甲醛缓缓滴入到其中，完成滴入后，再将其放置到30℃的环境下，进行5h的反应。分批将1.42g硼氢化钠加入其中，进行4h的搅拌。再向其中加入50mL的水，连续进行15min的搅拌，减压将乙醇蒸出，剩下的反应液再运用50mL二氯甲烷进行3次萃取，萃取液浓缩至干，在剩余物用乙醇重结晶，即可获得7.32g红色固体（8），收率为87.8%，mp85-87℃。
3 瑞替加滨（1）的合成
将0.3g活性炭、0.41g六水合三氯化铁以及100mL无水乙醇依次加入到250mL三口瓶内，将其搅拌均匀之后再将6.67g化合物8加入其中，将其放置到80℃的环境下，缓缓加入20mL无水乙醇溶液（其中含有质量分数80%水合肼5.0g），完成滴入之后，再将放置到80℃环境下进行5h的反应。趁热对其进行抽滤，滤液减压浓缩至干，即可获得化合物1的粗品。再此阿勇异丙醇对粗品进行重结晶，即可获得5.74g白色的固体（1），其收率为94.6%，mp140-141℃。
参考文献
[1]祁金龙，张超，吴茵，等.瑞替加滨的合成[J].中国医药工业杂志，2013，44（3）：223-225.
[2]王玮，杨金路，张勇.瑞替加滨的合成工艺改进[J].中国新药杂志，2014，22（2）：232-234.
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