中间体瑞替加滨的合成工艺改进
作者 : 未知

  摘要:   目的:探讨中间体瑞替加滨的合成工艺改进方法;方法:原料采用硝基苯胺(2),再经过还原、取代、硝化、氨基保护、加成消去、脱保护、还原反应后来获得瑞替加滨(1);结果:完成了N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(3)、N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(4)、N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(5)、N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(6)以及N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8)的合成,获得瑞替加滨;结论:通过改进,中间体瑞替加滨的合成方法更加简单,反应选择性也更高,其成本也相对较低。
  关键词:中间体;瑞替加滨;合成
  【中图分类号】
  R181.3+2 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763(2014)08-0327-01
  瑞替加滨的化学名称为N-[2-氨基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯,是一种由制药公司在进行神经元钾离子通道的开启剂,可以说是当前一种有着全新作用机制的抗癫痫药物。该药物已经于2011年获得了欧盟批准上市,且在同年6月也成功获得了美国的上市许可,在治疗癫痫发作上起到了非常重要的作用[1]。该药在耐药性部分癫痫的发作上效果非常显著,可使其患者的频率得到有效控制,是当前临床中由于癫痫控制的重要方法。现对该药物的合成工艺的改进方法进行探讨。
  1 合成路线
  根据相关文献报道指出,瑞替加滨的合成方法主要表现为以下4种,分别为:①原料为2-硝基-5-氟苯胺,将其与氟卡胺进行充分反应后再进行还原反应,再与氯甲酸乙酯反应制作成二盐酸盐(瑞替加滨);②原料为2-硝基-1,4-苯二胺,将其与氟苯甲醛进行充分反应,再进行两次还原反应滞后,再采用氯甲酸乙酯进行充分反应,即可获得二盐酸盐(瑞替加滨);③原料为N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯,经由硝化、氨基保护、脱保护,将其与氟苯甲醛进行充分反应获得N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯,再通过两次还原反应即可获得二盐酸盐(瑞替加滨);④原料为4-氟-1,2-二硝基苯,再运用氟卡胺对其进行充分反应,经过还原以及与焦碳酸二乙酯进行充分的酰化制,即可获得瑞替加滨[2]。本次研究的合成路线为图1。
  图1 瑞替加滨合成路线
  2 合成实验
  2.1 N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(3)的合成:
  依次在250mL的三口瓶中加入80mL丙酮、13.81g(100mmol)硝基苯胺和70mL碳酸氢钠水溶液(其中8.40g为氨酸氢钠),在室温环境下将21.70g(200mmol)氯甲酸乙酯,完成滴入后,将其置于60℃的环境下充分反应5h。待到其逐渐冷却到室温之后,即可看到大量固体析出,即可进行抽滤,对滤饼进行水洗,干燥之后即可获得20.01g白色的针状结晶(3),总收率达到了95.2%,其mp为128.0-129.0℃。
  2.2 N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(4)的合成:
  将0.6g活性炭、0.81g(3.0mmol)六水合三氯化铁以及100mL无水乙醇加入到250mL三口瓶中,对其进行充分搅拌,再将8.41g(40.0mmol)化合物3加入其中,在80℃的环境下缓缓将20mL10.0g水合肼(160mmol,含有质量分数80%)的无水乙醇溶液,完成滴入后即可进行5h的回流反应。趁热对其进行过滤处理,滤液减压浓缩干后,剩余物再运用二氯甲烷-石油醚重结晶,即可获得白色固体(4),其重量为7.05g,收率为97.8%,mp为74.0-75.0℃。
  2.3 N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(5)的合成:
  将120mL冰乙酸、5.18g(35.0mmol)邻苯二甲酸酐均加入到500mL三口瓶中,在氮气的保护之下,在90℃下连续进行3h的搅拌。将80mL的冰乙酸溶液(其中含有2.65g发烟硝酸)缓缓加入其中,并将其置于100℃的环境下充分反应3h,待到冷却到室温之后,即可观察到有亮黄色的固体析出,对其进行抽滤,对滤饼进行水洗,再进行干燥处理,即可获得10.6g亮黄色固体(5),收率为85.2%,mp214-216℃。
  2.4 N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(6)的合成:
  将120mL无水乙醇溶液(含有2.63g质量分数80%水合肼)与9.95g化合物5加入到250mL三口瓶中,再进行6h的回流反应。待到其逐渐冷却到室温之后,将沉淀滤除干净,滤液减压浓缩成干,剩余物则采用乙醇重结晶,即可获得5.94g暗红色结晶(6),收率为94.2%,mp105-107℃。
  2.5 N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8)的合成:
  将100mL无水乙醇和5.63g化合物6加入到250mL三口瓶中,并在氮气的保护下,将3.41g氟苯甲醛缓缓滴入到其中,完成滴入后,再将其放置到30℃的环境下,进行5h的反应。分批将1.42g硼氢化钠加入其中,进行4h的搅拌。再向其中加入50mL的水,连续进行15min的搅拌,减压将乙醇蒸出,剩下的反应液再运用50mL二氯甲烷进行3次萃取,萃取液浓缩至干,在剩余物用乙醇重结晶,即可获得7.32g红色固体(8),收率为87.8%,mp85-87℃。
  3 瑞替加滨(1)的合成
  将0.3g活性炭、0.41g六水合三氯化铁以及100mL无水乙醇依次加入到250mL三口瓶内,将其搅拌均匀之后再将6.67g化合物8加入其中,将其放置到80℃的环境下,缓缓加入20mL无水乙醇溶液(其中含有质量分数80%水合肼5.0g),完成滴入之后,再将放置到80℃环境下进行5h的反应。趁热对其进行抽滤,滤液减压浓缩至干,即可获得化合物1的粗品。再此阿勇异丙醇对粗品进行重结晶,即可获得5.74g白色的固体(1),其收率为94.6%,mp140-141℃。
  参考文献
  [1]祁金龙,张超,吴茵,等.瑞替加滨的合成[J].中国医药工业杂志,2013,44(3):223-225.
  [2]王玮,杨金路,张勇.瑞替加滨的合成工艺改进[J].中国新药杂志,2014,22(2):232-234.