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阿尔茨海默病的药物治疗

来源:用户上传      作者: 谢立全 张如富

  [摘要] 阿尔茨海默病在当今社会中发病率越来越高,对其的治疗目前仍以药物为主,本文通过改善智能的临床常规用药、常规非治疗AD药物在AD中的应用、正在研发中的AD药物和中药这几方面,对近年来AD药物治疗作一综述。
  [关键词] 阿尔茨海默病;药物;治疗;中医
  [中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2015)13-0153-04
  [Abstract] Alzheimer's diseaseis is more and more popular in today's society. Currently the main way of treating AD is still the drugs,so this reviews introduce the AD drug-treatment from four areas:the improving intelligence drugs,conventional non-therapeuticdrug about AD, under development of the AD drugs and traditional Chinese medicine.
  [Key words] Alzheimer’s disease; Drugs; Treatment;Traditional Chinese medicine
  阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)俗称老年痴呆,是所有痴呆类型中最常见的一种,主要表现为隐袭起病,持续进行性的智能衰退而无缓解。根据《全球阿尔茨海默病2012年报告》(World Alzheimer Report 2012) 估计,痴呆症患者数预计每4秒就会增加一个,将由2010年的3600万人增至2050年的1.15亿人,而其中一半左右为AD。而一项大型荟萃分析显示,在中国 AD患者已从1990年的193万骤升至2010年的569万[1]。而随着患病人数的增多,带来的危害也是巨大的,预计到2020年,AD将成为对人们健康影响排名第四的疾病[2],同时即使AD不是直接死因,AD也将增加其他疾病的死亡率[3]。但与此同时,对于痴呆的认知归根结底还是很低的,特别是对于90岁以上的老人,诊断本来就困难,很容易造成漏诊或误诊[4]。但是如若不对AD进行治疗,AD患者认知功能将不断恶化,对自身、家庭、社会造成严重不良后果。目前AD的治疗仍以药物为主,本文现将AD的药物治疗情况作一综述。
  1改善认知药物
  改善认知的药物是目前最主要控制AD发展的手段,经过美国食品药品管理局(FDA)批准上市的改善认知的药物可分为胆碱酯酶制剂和N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂两大类,前者包括阿曲库铵、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏,后者目前只有盐酸美金刚一种。另外在中国,石杉碱甲也被用来治疗AD。
  1.1胆碱酯酶制剂
  胆碱酯酶制剂主要通过阻断乙酰胆碱降解,从而间接增加乙酰胆碱浓度来达到改善认知目的,适用于轻、中度痴呆[5,6]。在先后批准上市的4种药物中,阿曲库铵由于其严重的肝脏毒性,目前已经停止在临床上使用,其余药物继续在临床上使用。一项对上述3种药物的Meta分析表明,这3种药物确实能适度稳定或减缓患者认知能力退化[7]。
  此外在一项为期24周的随机双盲安慰剂对照临床试验中,多奈哌齐对中至重度阿尔茨海默病患者认知功能均获改善[8],因此多奈哌齐也被FDA批准用于重度AD的治疗。在另外一项为期24周的试验中,与接受艾斯能贴剂4.6 mg/24 h治疗的患者相比,接受13.3 mg/24 h治疗者的整体认知和功能(SIB和ADCS-ADL-SLV)均显著改善,差异具有统计学意义,因此美国食品药品管理局(FDA)扩大了艾斯能贴剂的适应证,将治疗重度AD纳入其中。
  1.2 N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂
  盐酸美金刚主要通过阻断NMDA受体介导的胞内Ca2+超载,但又不显著地影响其生理功能,从而有效调控兴奋性递质谷氨酸,阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤,减缓神经退化过程[9],是FDA批准的用于中重度AD的治疗药物,也已获多项实验验证其能明确改善认知功能。而是否用于对轻度AD的治疗,目前尚无统一观点。此外,对中重度患者常见的精神障碍(BPSD)美金刚也有显著治疗效果[10]。
  1.3石杉碱甲
  石杉碱甲是从石杉科植物千层塔中提取出来的一种天然抑制剂,我国于1996批准其上市用于治疗AD。根据目前研究,石杉碱甲可以通过多种机制改善AD患者的认知状况[11],主要有:①抑制乙酰胆碱酯酶的症状;②对抗β-淀粉样肽(Aβ)诱导的神经元氧化损伤和线粒体功能障碍;③上调神经生长因子;④拮抗NMDA受体;⑤减少脑铁累积。一项包括20个随机对照实验的Meta证实[12],与安慰剂组相比,石杉碱甲确实可明显改善患者认知功能。但由于FDA尚未批准其作为AD药物,除中国外应用受到明显限制。
  近年来在AD方面,除单独使用上述3类药物外,越来越多的研究表明,联合使用上述药物可以取得更好的效果,2010年由欧洲神经病学联盟(EFNS)发布的阿尔茨海默病诊疗指南和2007年由美国精神病学会(APA)发布的阿尔茨海默病及其他痴呆诊疗指南中也明确提出胆碱酯酶制剂和N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂较单独使用胆碱酯酶制剂更有效,两者能相互增强各自作用。因此在不考虑经济问题的前提下,联合使用改善认知药物对AD患者获益更大。
  2常规非治疗AD药物
  AD患者一般好发于老年人,患者除患有AD外,常伴随高血压、糖尿病、高血脂等其他疾病,Barnes DE等[13]研究也表明,高血压、糖尿病等疾病确实能促进痴呆的发生,因此陆续一些常规用于治疗高血压、糖尿病、高脂血症等疾病的药物也开始用于治疗AD。   2.1 高血压药
  ACEI:在一项为期6个月的观察中[14],比较长期服用中枢性ACEI类药物、未服用中枢性ACEI类药物和新服用中枢性ACEI类药物患者简易精神状态速简表(SMMSE)和快速认知损害Qmci评分以及各组6个月的中位评分变化,得出使用有中枢作用的血管紧张素酶抑制剂或可减缓认知下降速度。
  ARB:一项尸检研究表明[15],使用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类的降压药与脑内阿尔茨海默病样病理出现少相关。研究者发现采用CERAD制定的神经病理学标准,生前服用ARB类降压药的AD患者与服用其他降压药的患者相比(37% vs 54%,P=0.005),病理表现较轻。在校正年龄、性别、APOE分型和血压等变量后,生前服用ARB类降压药的AD患者与服用其他降压药的患者尸检AD病理变化的OR为0.47(95%CI,0.27~0.81)。
  哌唑嗪:研究人员使用哌唑嗪饲养APP23转基因的阿尔茨海默病模型小鼠[16],发现哌唑嗪可以维持它们的记忆力,不像通常患有该病的同类那样记忆力减退,可能与影响脑内炎症的水平和显著增加脑内支持细胞即胶质细胞的含量有关。
  2.2糖尿病药
  2.2.1 噻唑烷二酮类 在2014年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上公布的观察性研究显示,长期使用糖尿病药物吡格列酮(Actos)或可防止痴呆。在随访中,13 841例出现痴呆。吡格列酮处方每增加一个使用季度,痴呆的相对风险下降6%。
  2.2.2鼻喷胰岛素 在一项持续4个月的随机、对照、双盲研究中[17],104例患者(aMCI患者64例,轻中度AD患者40例)被随机分为安慰剂治疗组(30例)、胰岛素20IU喷鼻组(36例)和胰岛素40 IU喷鼻组(38例),共持续4个月,以评估鼻喷胰岛素对上述患者的治疗作用。在AD患者中,两种剂量胰岛素喷鼻可使较年轻患者的认知能力均维持较好(P<0.05)。
  2.3调脂药
  2.3.1 匹伐他汀 研究者通过人体细胞进行实验[18],确认匹伐他汀能抑制tau蛋白磷酸化的酶发挥功能,从而减少磷酸化的tau蛋白达到阻止AD的发生发展。
  2.3.2 辛伐他丁 在一项实验中[19],给予辛伐他汀组4周后小鼠与对照组相比较,前额皮层、初级运动皮层/扣带皮层、海马区、尾壳和伏隔核等区域中的M1/4受体显著上调,而这些大脑区域与认知和记忆功能密切相关。
  2.4维生素
  在一项平均2.3年的随访时间的实验中[20],那些服用维生素E的参与者与那些服用安慰剂的参与者相比有着较慢的功能衰退,其每年日常生活活动(ADLs)的衰退速度可降低19%。这一治疗效果在维生素E组患者中显示为具有临床意义的疾病推迟进展6.2个月。
  虽然已经有证据表明常规非治疗AD药物在防治AD进展方面有一定的作用,但目前研究大多是小规模或仅在实验室阶段,尚缺乏大规模数据支持或临床应用证据,尚需更多的研究来证实其效果。
  3 研发中新药
  上述两类药物虽能延缓AD的进展,但都不能从本质上逆转AD,因此目前有大量学者针对AD的发生机制研发新药,力争能从根源上治疗AD。
  3.1 抗Aβ淀粉样蛋白(Aβ)沉积类药物
  抗Aβ沉积药物主要分为抑制Aβ形成和促进Aβ清除两大类[21],前者又可以分为α-分泌酶激动剂、β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂,后者可分为促进Aβ降解的药物和Aβ免疫疗法,但不管通过上述哪种方式,目前尚未有药物研发成功,很多药物在临床前试验中发现可促进其从大脑的清除率,但到Ⅲ期临床时都纷纷宣布失败。
  3.2 Tau抗体药物
  在众多抗Aβ沉积药物临床实验失败后,有研究者将研究投向了Tau抗体药物,可分为Tau 蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂三类。亚甲蓝(MTC)已被众多研究者认为是最有发展前途的Tau 蛋白聚集抑制剂之一,因为它不仅能起到抗氧化作用,还能减少Aβ寡聚化,更重要的是MTC对Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期临床研究已证明其对轻、中度AD患者有治疗效果,Ⅲ期临床研究也正在启动中。其他Tau 蛋白聚集抑制剂如罗丹宁、氮杂卡宾等目前都还处于前期研究阶段[22]。在一项动物实验中[23],一种被称作epithilone D(EpoD)的Tau抗体药物能够有效地在动物模型中防治阿尔茨海默病的发展,改善神经元功能和认知,同时降低Tau病理特征。
  3.3 反义药物
  反义药物(antisense compound)主要为反义寡核苷酸(ODNs)。它们可通过和信使RNA(mRNA)或DNA结合,触发一系列的分子事件,进而关闭特定基因。一种名为antisense oligonucleotide(OL-1)的药物在小鼠体内[23]阻断了RNA的翻译,进而阻止了β-淀粉样蛋白的生成。该药物可显著减少β-淀粉样蛋白前体基因的过度表达,使体内β-淀粉样蛋白水平恢复正常。
  新药特别是以淀粉样蛋白作为靶向分子而设计药物,近年来纷纷失败,可能与其是阿尔茨海默病的诱因,却不一定是终极原因;其触发的一系列下游信号通路的改变并不能通过简单地降低淀粉样蛋白而改善有关。而其他一些新药目前还在动物实验阶段,到临床还需很长过程,总体而言新药研发并不顺利。
  4中医中药
  作为我国传统医学,中医对AD的认识有其独到的理论体系,作为中医最主要的治疗方式,中药对AD也有不可忽视的功用。
  4.1中药提取物
  4.1.1 红景天提取物红景天苷 红景天苷可以通过清除体内自由基来保护神经干细胞,抑制细胞凋亡[25]。
  4.1.2 陈皮及其提取物川陈皮素 川陈皮素可以通过抑制炎症反应、抗氧化、抗肿瘤、抗心血管疾病、改善代谢紊乱等多方面的药理作用来治疗AD[26]。   4.1.3 棉花提取物草花总黄酮 草花总黄酮研究表明其不仅具有清除自由基的抗氧化活性,而且也具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,同时还具有保护氧化应激引起的细胞损伤作用[27]。
  4.2中药复方
  4.2.1 复聪汤 复聪汤是一种由石菖蒲、茯神和远志3种中药组成的复方。裴钢研究组通过观察在APP/PS1转基因小鼠模型上连续2个月给予复聪汤口服后发现[28],复聪汤改善了APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷,降低了APP/PS1转基因小鼠脑中的Aβ水平和Aβ组成的淀粉样蛋白斑,减少了Aβ引起的神经胶质细胞异常增加和神经元丢失。进一步研究表明,远志可能是通过减少Aβ的生成,而石菖蒲和茯神是通过针对Aβ毒性而保护神经来达到上述效果。
  4.2.2苓桂术甘汤 通过在AD细胞模型上的应用[29],发现苓桂术甘汤可提高淀粉样β蛋白25~35损伤的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的活力,同时可抑制活化的小胶质细胞BV-2培养液上清中白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α及一氧化氮的含量来治疗AD。
  AD在中医学中原无此名,但早在汉代华佗神医秘传《华佗治痴呆神方》中就有对痴呆的记载,因此中医对AD的治疗已有长久的历史。但过去中医治疗常常偏重个人经验,并无科学实验支持,导致了所谓的只有实用性、没有“科学性”,因此,现在大量实验通过先进的实验手段将中药的科学性加以证明,必将使中药在治疗AD的道路上越走越远,并且走向世界,被全世界所接受
  5小结
  综上所述,从短期讲,药物治疗AD的现状并不乐观,针对发病机制研究的新药纷纷受挫,短时间内尚不能研制出真正治愈AD的新药。而目前现有专门用来治疗AD的西药虽然能在一定程度上改善AD的症状,延缓AD的进展,但同时也存在着一定的副作用,而且大多靶点单一,费用昂贵,社会经济负担大;另外一些常规用于非治疗AD的药物虽然目前有研究表明对AD有疗效,但尚缺乏大规模循证证据支持,故尚不能看作常规治疗AD药物。而中药虽然较西药有多靶点、注重个体、标本兼治等优点,但基础研究和药物的系统评价尚不够完善,缺乏足够多有效的数据作支撑,因此西药间联合应用或与中药联用可能会对AD的治疗更有疗效。从长远看,目前世界各国投入了大量的人力物力研究AD新药,虽然目前尚未成功,但随着研究的加深,人们对AD的认识也会不断加深,加之不断累积的经验,从根本上治愈AD的药物必将在不久的将来研制成功。
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  (收稿日期:2015-01-06)
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