在线客服

咨询热线

CHI3L1基因与支气管哮喘相关性的研究

作者:未知

  【摘要】 支气管哮喘是由环境因素和基因因素相互影响的一种多基因遗传病,其具有明显的家族遗传倾向,因此有关哮喘遗传基因的研究成为热点。CHI3L1基因为近年来新发现的与哮喘相关的一种基因,其编码蛋白为YKL-40,二者参与哮喘发病机制。该文将对CHI3L1基因的结构、多态性及其编码蛋白与哮喘的关系作一综述。
  【关键词】 CHI3L1;基因;哮喘;相关性
  中图分类号:R562.2+5 文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.001
  哮喘(支气管哮喘)是一种气道慢性炎症,多种刺激因素(如烟雾、冷空气等)易诱发,表现为咳嗽、喘息甚至呼吸困难,且易反复发作,久而久之引起可逆性气道阻塞,最终造成气道结构重构。目前哮喘的确切病因尚不明确,但现有研究表明,遗传易感性和环境暴露在哮喘发病机制中起着至关重要的作用[1~2]。最近一项全基因组关联研究(GWAS)发现,CHI3L1基因中的rs4950928多态性与哮喘风险、血清YKL-40水平及肺功能相关[1],下面将对CHI3L1 基因与哮喘的关系作一综述。
  1 CHI3L1基因简述
  CHI3L1基因长10个外显子,约10.9 kb,位于染色体1 q31~q32上,该基因有两种剪接形式:异构体1含有外显子11、10,而异构体2具有拼接的外显子8,根据其所处的位置发现其可能在免疫反应中起作用[3~5]。其分布于骨骼、脂肪、脑组织、胃肠道、肾脏等组织和器官[6],在未转化组织中,CHI3L1主要来源于活化的巨噬细胞、中性粒细胞、活化的软骨细胞、滑膜细胞、平滑肌细胞,气道上皮细胞也有分泌,而单核细胞不表达CHI3L1,直到巨噬细胞分化后期才出现。有报道称,CHI3L1也是成纤维细胞、嗜酸性粒细胞、血管平滑肌细胞、软骨细胞和滑膜细胞的生长、黏附和趨化因子。CHI3L1诱导软骨细胞和滑膜细胞的增殖,并刺激来自胎儿肺、成人皮肤和滑膜的几种类型的人成纤维细胞的生长。它还可以作为内皮细胞的化学引诱剂,通过促进分支小管的形成来调节血管内皮细胞的形态[4]。另有研究表明,CHI3L1是IL-18许多组织效应的关键中介,它在抑制1型炎症、细胞毒性和肺泡重塑的同时,参与Th2和Th17炎症和组织纤维化的发生[7]。 CHI3L1也与慢性肺炎和急性肺损伤有关[8]。而Ober等[9]研究也发现CHI3L1是哮喘、支气管高反应性、肺功能下降的易感基因。
  2 CHI3L1基因编码产物YKL-40
  YKL-40又称几丁质酶3样1 (CHI3L1),由383个氨基酸组成。其属于几丁质酶家族,该家族共包括三个成员,除YKL-40外,其余两个分别是几丁质酶酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)和几丁质三糖苷酶(CHIT) [1,6,10],三者均可以与几丁质结合,但仅后两者可以分解几丁质,这是由于YKL-40活性位点上的氨基酸被取代,因此不具备几丁质酶的功能[11]。尽管如此,但它具有抑制氧化诱导肺损伤、增强Th2适应性免疫、调节细胞凋亡、刺激替代巨噬细胞活化、参与纤维化、创伤愈合等病理生理事件的能力。它还在许多炎症性疾病中发挥作用,如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化、糖尿病、类风湿关节炎、克罗恩病,甚至癌症等。因此YKL-40被认为是广泛疾病的潜在生物标志物[4,6,12]。
  3 CHI3L1基因及YKL-40与哮喘的联系
  3.1 YKL-40与气道重构
  哮喘是一种慢性气道炎症,哮喘患者暴露于过敏原时机体可发生适应性和先天性免疫反应,导致促炎和促纤维化因子的产生,最终引起气道重构[13]。有证据表明YKL-40与哮喘气道重构有关。Bara等人[14]证明YKL-40通过支气管平滑肌的迁移和增殖,在支气管重构中发挥作用。Chupp等[15]通过实验发现血清和支气管肺泡灌洗的YKL-40水平与上皮下基底膜厚度相关。而支气管壁增厚可作为气道重塑的标志。同样Gavala等人[13]对轻度哮喘患者进行了过敏原实验,发现在实验后48小时支气管肺泡灌洗(BAL)液中YKL-40水平升高,同时还发现YKL-40水平与促纤维化因子相关,这也支持YKL-40参与了气道重塑的过程。Kuepper等人[16]发现,过敏原刺激后血清中YKL-40的浓度及BAL液中YKL-40水平与嗜酸性粒细胞计数呈正相关,并且发现CHI3L1可以诱导IL-13分泌导致肺泡巨噬细胞选择性活化,引起一系列的气道炎症。Lee等[17]发现YKL-40在小鼠Th2炎症和重塑的起始和效应阶段发挥了新的调控作用。在Th2炎症反应中,YKL-40参与多个过敏性反应阶段,通过刺激树突状细胞(DC)的积累和活化,调节敏化和Th2细胞因子效应物功能,进而参与哮喘气道重构[4]。还有研究证明,YKL-40可以通过IL-18诱导的2型和17型炎症反应及肺纤维化参与气道重构[7]。总的来说,YKL-40在哮喘气道重构中发挥作用,这可能提示YKL-40可以作为评价哮喘严重程度的生物标志物。
  3.2 CHI3L1基因多态性与哮喘
  当机体接触过敏原时,人体将会产生特异性免疫应答即:Th0细胞分化为Th2细胞,Th2细胞产生如IL-4、IL-13等细胞因子,这些细胞因子将进一步刺激B细胞,使其合成特异性IgE与肥大细胞结合,此时机体处于高度敏感状态,当过敏原再次接触人体时,与特异性IgE发生反应,引起肥大细胞脱颗粒,合成并释放活性介质,如白三烯、组胺等,进而出现IgE介导的组织损伤,引起哮喘发作[18]。
  哮喘是环境和基因因素相互影响的一种多基因遗传病,基因影响比例范围可达35%~95%[19]。目前全世界约有3亿哮喘患者,且数量仍在不断增加[20],因此深入研究哮喘基因与哮喘的关系显得非常重要。随着人类基因组测序的完成,我们发现了许多与哮喘有关的基因,如ADAM33、ADRB2、IL-4等[21]。最近有遗传学研究表明,CHI3L1的变异可能与哮喘有关[1]。因此关于CHI3L1基因多态性与哮喘的研究日益增多,并且多项研究证明CHI3L1基因多态性与哮喘密切相关。李基明[22]研究发现CHI3L1 rs883125的GG基因型可能为哮喘危险基因,CHI3L1 rs4950928的C等位基因可能为保护基因。而邵亚望[23]通过对68名哮喘患儿和52名健康儿童进行病例对照研究也证实了rs4950928为哮喘危险基因,并且GC、GG基因型为哮喘风险等位基因。但Zhu等[1]研究发现CHI3L1 rs4950928的G等位基因可能是哮喘发生的保护因子。Tsai等人[24]通过对628名哮喘患者和健康人做数据集匹配,证实:rs1538372 C等位基因和rs10399931 G等位基因与哮喘显著相关,并表明CHI3L1基因多态性rs1538372和rs10399931可作为哮喘的风险基因。陈敏等人[25]研究表明携带有CHI3L1的rs3806448多态性的广东汉族人群较其他民族可能更易发生哮喘,与此同时发现哮喘患者血清的YKL-40水平高于正常组,并且病例组中急性加重组更明显。钟雨等人[26]研究发现CHI3L1基因的SNP rs10399805和rs2275353在变态反应中起作用,同时当rs10399805变异等位基因为T时,会导致血清YKL-40及IgE水平变化,证实CHI3L1的-247C/T启动子多态性(rs10399805)与儿童的atopy风险有关。Gomez等[27]研究发现了CHI3L1新的多态性rs12141494,该多态性与哮喘严重程度、气流阻塞和血清YKL-40水平有关,并且rs12141494的 A等位基因可能与CHI3L1 SNP rs4950928协同作用。以上研究均表明CHI3L1基因与哮喘相关,但尽管如此,仍有研究者提出相反观点,例如美国的Wu[28]研究发现CHI3L1基因与哮喘无相关性。   4 總结与展望
  综上所述,CHI3L1基因多态性及其编码蛋白YKL-40与哮喘有关,并且在哮喘发病中的研究取得较大进展。研究表明虽然CHI3L1基因的一些SNP位点与哮喘有密切关联,但也有研究持相反观点,所以CHI3L1基因的单核苷酸多态性与哮喘是否有关,即使有关其具体在哮喘发病机制中扮演什么样的角色,这些尚不清楚,仍需要大量研究,另外CHI3L1基因是否存在未被发现的对哮喘发病有价值的SNP位点,这也需要我们利用不断进步的基因检测手段发现更多的SNP位点,逐渐建立完善的数据库,为哮喘的治疗寻找新的突破口。
  参 考 文 献
  [1] Zhu Y,Yan X,Zhai C,et al.Association between risk of asthma and gene polymorphisms in CHI3L1 and CHIA:a systematic meta-analysis[J].BMC Pulm Med,2017,17(1):193.
  [2] 蔡旭龙,林 娜.白介素-9基因多态性及其血清水平与黑衣壮儿童哮喘发病的关系[J].广西医学,2017,39(1):15-17.
  [3] 李基明,张慧芬,沈晓丽,等.CHI3L1基因单核苷酸多态性与儿童哮喘易感性的相关性研究[J].中国当代儿科杂志,2015,17(2):144-148.
  [4] Komi DE,Kazemi T,Bussink AP.New Insights Into the Relationship Between Chitinase-3-Like-1 and Asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep,2016,16(8):57.
  [5] 鲁衍强,李 瑛,郭文竹,等.哮喘相关基因研究进展[J].新医学,2013,44(4):227-230.
  [6] 王洪霞,刘春涛.支气管哮喘相关基因CHI3L1的研究进展[J].中华哮喘杂志,2012,6(3):183-186.
  [7] Kang MJ,Yoon CM,Nam M,et al.Role of Chitinase 3-Like-1 in Interleukin-18-Induced Pulmonary Type 1,Type 2,and Type 17 Inflammation; Alveolar Destruction; and Airway Fibrosis in the Murine Lung[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2015,53(6):863-871.
  [8] Kim MJ,Shim DH,Cha HR,et al.Chitinase 3-like 1 protein plays a critical role in respiratory syncytial virus-induced airway inflammation[J].Allergy,2019,74(4):685-697.
  [9] Ober C,Tan Z,Sun Y,et al.Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level,risk of asthma,and lung function[J].N Engl J Med,2008,358(16):1682-1691.
  [10] Lai T,Chen M,Deng Z,et al.YKL-40 is correlated with FEV1 and the asthma control test (ACT) in asthmatic patients:influence of treatment[J].BMC Pulm Med,2015,15:1.
  [11] Naglot S,Aggarwal P,Dey S,et al.Estimation of Serum YKL-40 by Real-Time Surface Plasmon Resonance Technology in North-Indian Asthma Patients[J].J Clin Lab Anal,2017,31(2).[Epub 2016 Sep 12]
  [12] Guerra S,Melen E,Sunyer J,et al.Genetic and epigenetic regulation of YKL-40 in childhood[J].J Allergy Clin Immunol,2018,141(3):1105-1114.
  [13] Gavala ML,Kelly EA,Esnault S,et al.Segmental allergen challenge enhances chitinase activity and levels of CCL18 in mild atopic asthma[J].Clin Exp Allergy,2013,43(2):187-197.
  [14] Bara I,Ozier A,Girodet PO,et al.Role of YKL-40 in bronchial smooth muscle remodeling in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,185(7):715-722.
  [15] Chupp GL,Lee CG,Jarjour N,et al.A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma[J].N Engl J Med,2007,357(20):2016-2027.   [16] Kuepper M,Bratke K,Virchow JC.Chitinase-like protein and asthma[J].N Engl J Med,2008,358(10):1073-1075; author reply 1075.
  [17] Lee CG,Hartl D,Lee GR,et al.Role of breast regression protein 39 (BRP-39)/chitinase 3-like-1 in Th2 and IL-13-induced tissue responses and apoptosis[J].J Exp Med,2009,206(5):1149-1166.
  [18] 李 琎,曲書强.CHI3 L1 基因与哮喘及其严重程度的关系[J].国际遗传学杂志,2016,39(5):282-284.
  [19] 王 盼,任立红.MiR-146a基因多态性与儿童哮喘的相关性研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2018,26(3):4-5.
  [20] 蔡旭龙,林玛丽,曹 珊,等.IL1R1基因多态性与黑衣壮儿童哮喘的相关性研究[J].右江医学,2017,45(1):6-10.
  [21] 鮑一笑,华 丽.哮喘基因研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2013,28(16):1201-1203.
  [22] 李基明.CHI3L1基因单核苷酸多态性与福建闽南地区汉族人群儿童哮喘易感性的相关性研究[D].福州:福建医科大学,2014.
  [23] 邵亚望.支气管哮喘患儿CHI3L1基因多态性与气道重塑及炎症反应关联性的研究[D].兰州:兰州大学,2017.
  [24] Tsai Y,Ko Y,Huang M,et al.CHI3L1 polymorphisms associate with asthma in a Taiwannese population[J].BMC Med Genet,2014,15:86.
  [25] 陈 敏,赖天文,招轩娜,等.CHI3L1基因多态性和血清YKL-40水平与支气管哮喘发病的关联性[J].吉林大学学报(医学版),2014,40(5):1058-1063.
  [26] 钟 雨,吴 斌.CHI3LI基因多态性与支气管哮喘[J].大家健康(学术版),2013,7(10):6-7.
  [27] Gomez JL,Crisafi GM,Holm CT,et al.Genetic variation in chitinase 3-like 1 (CHI3L1) contributes to asthma severity and airway expression of YKL-40[J].Allergy Clin Immunol,2015,136(1):51-58.
  [28] Wu AC,Lasky-su J,Rogers CA,et al.Polymorphisms of chitinases are not associated with asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(3):754-757.
  (收稿日期:2018-12-17 修回日期:2019-03-08)
  (编辑:潘明志)
转载注明来源:https://www.xzbu.com/7/view-14839953.htm