头孢西丁合成工艺的研究
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摘 要：本实验对头孢西丁合成工艺改进进行研究。检测方法：采用TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm），5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（75∶25），检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃。该工艺路线操作简便，纯度高，适合于工业化生产。
关键词：头孢西丁；工艺；研究
头孢西丁为β-内酰胺类抗生素，由美国默沙东公司开发，并于1974年上市。头孢西丁钠是头霉素类抗生素，其母核与头孢菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁别名为甲氧头孢噻吩、噻吩甲氧头孢菌素、先锋美吩、头孢甲氧噻吩、头霉甲氧噻吩、头孢甲氧霉素、法克等。头孢西丁抗菌谱包括大肠杆菌、克雷白杆菌、流感杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、沙门菌、志贺菌等。头孢西丁临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、败血症以及骨、腹膜炎、肾盂肾炎、关节、皮肤和软组织等感染[1-3]。本文对头孢西丁合成工艺进行研究。
1 实验材料
1.1 仪器
超声波清洗器US-2M（中科仪（北京）仪器有限公司）；梅特勒Sevenexpcellence多功能测试仪（北京联博永通科技有限公司）；傅立叶变换红外光谱仪（天津港东科技发展股份有限公司）；R-220SE大型旋转蒸发仪（瑞士步琦有限公司）；AB/5AB全自动实验室试验容器清洗机（上海邦安检测工程有限公司）；DOA-P504-BN隔膜式真空泵（北京成萌伟业科技有限公司）；EX124AD奥豪斯Explorer自动风罩门分析天平（奥豪斯仪器（上海）有限公司）；BTT小型阵列式紫外可见分光光度计（必达泰克光电科技（上海）有限公司）；F12-ED 标准型加热制冷循环器（优莱博技术（北京）有限公司）；莱伯泰科LC600高效液相色谱仪（北京莱伯泰科仪器股份有限公司）；Cascada IX 实验室超纯水系统（颇尔过滤器（北京）有限公司）。
1.2 色谱柱：TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm）
1.3 药品
乙腈（北京科瑞迈科技有限公司）、醋酸钠（沃尔吉明（北京）技术开发院）、四氢呋喃（北京市格林凯默科技有限公司）、氯磺酸异氰酸酯（上海市欣诚化工有限公司）、乙酸乙酯（上海市欣诚化工有限公司）、氢氧化钠（北京市格林凯默科技有限公司）、冰醋酸（北京市格林凯默科技有限公司）、甲醇（北京市格林凯默科技有限公司）、三乙胺（北京科瑞迈科技有限公司）、磷酸（北京科瑞迈科技有限公司）、四丁基氢氧化铵（北京市格林凯默科技有限公司）、乙醇（上海市欣诚化工有限公司）。
1.4 色谱条件
1.4.1 流动相的选择
根据参考文献，分别考察5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（75∶25），5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（50∶50），甲醇-水-磷酸（30∶70∶0.1）不同比例的流动相，结果以5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（75∶25）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（75∶25）为流动相。
1.4.2 检测波长的选择制备
头孢西丁对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部附录ⅤA），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在254nm处有最大吸收峰，故选用254nm为检测波长。
色谱柱为TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm）；5mmol・L-1氢氧化四丁基铵溶液（取10%四丁基氢氧化铵溶液13.2mL，加水900mL后，用1mol・L-1磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至1000mL）-乙腈（75∶25）为流动相；检测波长为254nm；流速1.0mL・min-1；柱温：30℃。理论板数按头孢西丁峰计算应不得低于2000。
1.4.3 标准曲线的制备
将浓度为600μg・mL-1的对照品溶液分别稀释为1、2、3、4、5倍，分别精密吸取10μL注入HPLC，记录色谱图。以峰面积积分值A（μg）为横坐标，进样量为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。试验表明，头孢西丁在600～120μg・mL-1范围内线性关系良好。
1.4.4 红外鉴别
样品的红外光接收图谱应与对比品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。
2 方法
2.1 工艺合成设计
根据参考文献合成工艺为：以头孢烷酸为起始原料，制备头孢西丁[4-5]。本实验采用该工艺进行试验并对部分工艺参数进行优化。
2.2 头孢西丁的制备温度的优化
分别采用冷却至零下58摄氏度、零下60摄氏度、零下62摄氏度进行试验。采用零下58摄氏度试验头孢西丁收率为83.2%，采用零下60摄氏度试验头孢西丁收率为82.6%，采用零下62摄氏度试验头孢西丁收率为79.3%，试验结果表明采用零下58摄氏度时头孢西丁收率最高。
2.3 头孢西丁的制备反应时间的优化
分别采用60分钟、65分钟、70分钟进行试验。采用60分钟试验头孢西丁收率为83.2%，采用65分钟试验头孢西丁收率为83.9%，采用零下70分钟试验头孢西丁收率为83.8%，试验结果表明采用65分钟时头孢西丁收率最高。
3 结果与讨论
本文采用的方法在原有工艺上进行优化，得到高纯度产品，提高了产品的稳定性。
参考文献
[1]沃雪，王琨，张培林.头孢西丁治疗泌尿系统感染45例疗效观察[J].中国误诊学杂志，2006（3）.
[2]王琨，沃雪，王蕊，张培林.头孢西丁钠和头孢他啶治疗肺部感染疗效对比[J].中国误诊学杂志，2006（3）.
[3]郑乐君，朱德兴，史习勤，张先有.注射用头孢西丁钠治疗感染性疾病的疗效观察[J].东南大学学报（医学版），2006（1）.
[4]潘春越，杜鹏，彭东明.头孢西丁钠的合成[D].长沙：中南大学化学系，2007.
[5]Jarrod W，Gretes M，Valerie J.Cyclobutanone Analoguesofβ-Lactams Revisited：Insights into Conformational Re-quirements for Inhibition of Serine-and Metallo-β-Lactama-ses.Journal of the American Chemical Society.2010.
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