截短侧耳素类药物侧链改进专利分析
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【摘 要】截短侧耳素类药物作为一类经典抗生素，研究人员不断对其进行结构改造以期获得更好的抗菌活性和更低的耐药性。截短侧耳素的C14位侧链是有效的改造位点。本文针对近年来对于C14位侧链的专利申请进行介绍，并给出了相关领域的专利申请建议。
【关键词】截短侧耳素;结构改造;专利
中图分类号： S853.7 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）20-0027-002
DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.20.011
截短侧耳素是（pleuromutilin）由高等真菌担子菌纲侧耳属Pleurotus mutilis和Pleurotus Passeckerianus菌种经深层培养产生的一种双萜烯类化合物，研究证明，截短侧耳素及其衍生物对许多革兰阳性菌、部分革兰阴性菌（如感冒嗜血杆菌）和支原体都具有独特的疗效[1]。为了提高截短侧耳素类抗生素的疗效，减少耐药性，人们不断尝试对其结构进行改造。在对截短侧耳素进行结构改造的过程中研究人员发现，截短侧耳素的C14位侧链是化学修饰的主要位点，其酯基结构通常为活性必需基团，国内外研究者对C14位侧链的改造通常都是在保留酯基的情况下进行，通过改造能够极大的影响该类化合物的生物活性。本文梳理了国内外研究者对于C14位侧链改造专利申请，希望为本领域研究人员进一步对截短侧耳素改造提供一定的借鉴。
1 以硫醚基为侧链的截短侧耳素类衍生物
已上市的截短侧耳素衍生物泰妙菌素、沃尼妙林和瑞他莫林都含有硫醚键侧链，硫醚键取代被证明对于活性有着较好的影响，因此国内外申请人对于硫醚键的研究也相当热衷。北京艾百诺科技有限公司采用环丁二酮结构对硫醚侧链进行修饰，同时将硫醚的S扩展至O或N[2-3]，这种本领域常用的结构修饰方法在截短侧耳素类药物中同样起效，所得新结构药物具有良好的抗菌活性。南通大学则采用噻唑环作为硫醚的修饰基团[4]，噻唑环作为富电子基团为化合物活性带来了满意的改善。山东亨利医药在多篇专利中，将硫醚的S进一步扩展至-O-、-SO-、-SO2-、-COO-、-N-、CON、-NHCONH-或者键等更大的范围，硫醚的修饰基团也涵盖了饱和四元环、饱和六元环、甚至并环、螺环等更多的取代基[5-6]，从其工作中我们可以看到，在对硫醚修饰后，不管是供电子还是吸电子基团，都能使此类药物保持良好的活性。人们在面对截短侧耳素类药物耐药性问题时，可尝试不同的修饰基团，以筛选出更有效的药物。中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所则提出在硫醚侧链以芳基封端能够使化合物具备良好的抗菌活性[7]。NABRIVA THERAPEUTICS公司对于硫醚类取代基进行了较多研究，在多篇专利中 [8-10]，提及了多种硫醚侧链，其中包括氨基烷基修饰的苯基、氨基烷基修饰的环己烷基、氨基烷基修饰的环戊烷基、氨基烷基修饰的环戊烷并环丁烷基、哌啶等，形成了有效的专利簇。硫醚侧链的专利在C14位改造的专利中所占的比重最大，申请人也以大型制药企业为主，本领域中硫醚侧链属于研究热点，大部分改造的化合物都具备良好的抗菌活性，改造的基团涉及饱和、不饱和、环状、链状等各种基团，认为其在药物设计上具备较大的灵活性。
2 以氨基甲酸酯为侧链的截短侧耳素类衍生物
以氨基甲酸酯为侧链的截短侧耳素类化合物是由SMITHKLINE BEECHAM公司提出的，采用各种不同的基团对甲酸酯侧链进行了修饰，C14位氨基甲酸酯的引入，在机体内提高了该类化合物的稳定性[11]。在此基础上，该公司进一步提出，以五元或六元杂芳基作为甲酸酯侧链的修饰基团[12]。除了上述国内外公司，国内科研机构中科院上海药物研究所也在此方面作出了大量尝试，其提出了以具备异吲哚酮骨架的氨基甲酸酯侧链，这种侧链能够更好地与细菌的50S核糖体亚基结合，对耐药菌具备较好的抑菌活性，同时发现该类侧链能够极大地提高化合物的水溶性，因此也可以有助于成药，具备良好的开发前景[13]。
3 以含氮杂环为侧链的截短侧耳素类衍生物
SMITHKLINE BEECHAM公司在合成氨基甲酰基的基礎上，在保留14位酯基的基础上引入含氮的单或双杂环，包括吡啶、嘧啶、吡喃、喹啉等杂环，同时在杂环内引入羰基，合成了一系列具备抗菌活性的新侧链化合物[14]。该公司还进一步设计了含氮螺环的侧链，并且同一个环中的N原子个数也扩展至两个，证明经过修饰的含氮杂环侧链也能具备同样的抗菌活性[15]。该公司在截短侧耳素类药物侧键改进的研究中摸索出了自己的体系，通过含氮杂环的引入，得到独特的抗菌结构。
目前对于截短侧耳素类化合物的进一步结构改进还是集中在C14位侧链上，是在研发成熟、方向明确的硫醚侧链的基础上继续研究，还是在新兴的具有很多空白的氨基甲酸酯或杂环侧链的基础上继续研究，需要申请人根据经济实力、研发实力等各方面的因素综合考虑。从现有专利的分析结果可以看出，原研发公司积累了大量的研发经验，大部分研发成果集中在小部分研发公司手中，已经形成了范围较广的专利族群，新兴的研发公司可以从中找到应当重点关注的改造位点和改造基团，但如果只是一味模仿前人的研究成果，较难获得具备新颖性或创造性的有效专利，如果转向研究新兴的氨基甲酸酯或杂环侧链，也许可以开创出新的领域。另一方面，申请制备方法、晶型、组合物等方面的专利，以形成外围专利防线也不失为一种防守策略，不仅可以有效阻止原研公司的肆意扩张，也可以为其后可能的市场争取足够的研究时间，在专利申请中抢占先机，才有助于在接下来的竞争中占据上风。
【参考文献】
[1]骆健，等.截短侧耳素及其衍生物的研究进展，《黑龙江畜牧兽医》科技版，2013（6）：41-43。
[2]北京艾百诺科技有限公司.含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用[P].中国专利：CN201210028544，2013-08-14. [3]北京艾百諾科技有限公司.含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用[P].中国专利：CN201210015270，2013-07-17.
[4]南通大学.新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途[P].中国专利：CN201110122119，2011-05-12.
[5]山东亨利医药科技有限责任公司.截短侧耳素类抗生素[P].中国专利：CN201310452051，2013-09-18.
[6]山东亨利医药科技有限责任公司.含有螺环的截短侧耳素类抗生素[P].中国专利：CN201310452247，2013-09-28.
[7]中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所.截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用[P].中国专利：CN201210427093，2012-10-31.
[8]NABRIVA THERAPEUTICS.PLEUROMUTILIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIMICROBIALS[P].WO2008AT00254，2008-07-11.
[9]NABRIVA THERAPEUTICS.PLEUROMUTILIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY MICROBES[P].WO2008AT00097，2008-03-19.
[10]NABRIVA THERAPEUTICS.MUTILIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL[P].WO2007AT00009，2007-01-11.
[11]SMITHKLINE BEECHAM PLC.CARBAMOYLOXY DERIVA-
TIVES OF MUTILINE AND THEIR USE AS ANTIBACTERIALS[P].WO1996EP05874，1996-12-19.
[12]SMITHKLINE BEECHAM PLC.2-HYDROXY-MUTILIN CARBAMATE DERIVATIVES FOR ANTIBACTERIAL USE[P].WO2001EP03594，2001-03-29.
[13]中国科学院上海药物研究所.新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途[P].中国专利：CN201010176477，2010-05-18.
[14]SMITHKLINE BEECHAM PLC.PLEUROMUTILIN DERIVAT-
IVES AND THEIR USE AS ANTIMICROBIALS[P].WO2001EP08
949，2001-08-02.
[15]SMITHKLINE BEECHAM PLC.MUTILIN COMPOUNDS[P].WO1999EP08705，1999-11-09.
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