非等间距重复测量线性混合模型中协方差结构的选择
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作者: 陈丽花
[摘要]线性混合效应模型近年在医药学重复测量实验的数据分析中被广泛运用。协方差结构模型实际上是一般线性模型的扩展,它主要利用一定的统计手段对复杂的理论模式加以处理,并根据各种拟合指数对模型做出检验与评价,从而达到证实或证伪事先假设的理论模型的目的。本文用数据实例阐述了非等间距的重复测量线性混合模型中不同协方差结构的选择,并对结果进行分析,为重复测量线性混合效应模型在医药学研究中的运用提供实例说明。
[关键词]线性混合模型 协方差结构 重复测量 非等间距
医药研究中,重复测量设计的研究因其检验效能高、节约样本含量,资料收集容易等优点被广泛采用。但在重复测量数据中,重复测量的各个水平之间往往存在一定的自相关性,随机误差至少由个体随机效应和个体内多次重复测量效应两部分组成。线性混合效应模型弱化了常规设计方法所要求的独立性假定,是一种很好的重复测量的分析方法。协方差结构是线性混合效应模型中经常用来测量个体内多次重复测量所引起的随机误差效应的,国际上有很多这方面的探讨和研究。协方差结构有很多种,选择是否得当将直接影响模型的好坏,并进而影响研究结果。下面在介绍几种常用协方差结构的同时,重点讨论在非等间距的重复测量下的协方差选择。
一、原理与方法
线性混合效应模型的一般形式表示为
i = 1,…,n(1)
其中和分别是已知和随机设计矩阵。
β是未知的固定因素向量,对所有个体参数都适用。
是未知的随机因素向量,不同的个体可以有不同的随机向量。
是随机误差.假设随机效应服从标准正态分布。即:
假定β与独立,那么
是组间方差-协方差矩阵,是组内协方差矩阵。所谓的重复测量可以是指在同一时间点上用不同的测量方法或者工具测量多次,也可以是在不同的时间点,用同一种测量方法或者工具测量一次,也可以是前两情况的结合。 假设在m个时间点上的重复测量情况,那么这些测量来自于以下正态分布协方差矩阵:
或者可以将之简写为的m×m阶组内协方差矩阵)
这种情况,因为是用同一测量方法或者工具,所以不同时间点之间的测量是相关的。
线性混合模型通过调整随机设计矩阵和定义协方差矩阵和 来调试模型。常见运用中,对均衡完整资料的重复测量设计通常假定的边际协方差或者是非结构化的(Unstructured,即任意两点间的相关不等或不完全相等)或者是等相关结构化的(Compound Symmetry,也称复合对称性,即任意两时点的相关是相等的)。后者可以直接通过指定而得到。
表组内方差-协方差结构常见选择
注:1 代表当满足右边括号里的条件时,左边的值存在(乘以1)
表示第i个和第j个协变量之间的欧几里德(Euclidean)距离,由输入数据的观测值决定
在线性混合效应模型中,通过指定G的一般协方差结构和任一个R的常用结构,可以得到整体的方差-协方差结构。表1的第一和第二种是常见的协方差结构,同时,可以看到后面三种协方差结构因为考虑了距离等因素,更有空间概念。这里笔者将引入本文的关注点,实际实验中,如果是非等间距的实验,那么方差-协方差结构应该要考虑空间距离,而不是简单地选择非结构化的或等相关结构化的协方差结构。下面,笔者通过实例就这点做些说明。这些协方差结构的选择都可以通过SAS中的PROC MIXED中的选项实现。
二、实例分析
例:欲了解动物实验中某药物用药计量对牛体重的影响。实验入组40头牛 (16头母牛,16头公牛),完全随机区组设计。试验中,各受试的牛将在基线,第15天,第21天,第29天和第43天分别测试体重。描述统计分析见表2。
考虑到基线体重也是体重变化的一个重要因素,我们将引进基线体重作为线性混合效应模型中的协变量,同时考虑固定因素:组别,性别和测试时间,随机因素:实验编号和入组号,可参考以下SAS程序:
proc mixed data=test;
class day gender trtgrp blockid subjid;
model weight=gender|trtgrp|day base/ddfm=kr;
random subjid(blockid);
repeated day/subject=subjid type=&type.;
run;
简单说明:random语句放的是上面提到的随机因素。Repeat语句放的是重复测量的变量基于每个测试动物个体的每个测试时间(day),程序中&type.处可以填写模型所需的协方差结构类型,UN, CS, SP(POW)(Day)等等。SAS输出结果中‘Fit Statistics’显示模型拟合AIC值,值越小拟合结果越好。分别用不同的协方差结构进行测试,得到下表3:
表3
参考文献:
[1] SAS for Mixed Model
[2] Robert M, Hamer, Mixed-Up Mixed Models: Things That Look Like They Should Work But Don’t, and Things That Look Like They Shouldn’t Work But Do
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