新型降血糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

来源:用户上传      作者:张玉梅 丁峰 李雪竹

　　摘 要 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制剂是一类新型降血糖药物，能直接促进肾脏对葡萄糖的排泄。SGLT2抑制剂除具有降血糖作用外，还有一些有益的降血糖外效应。这些降血糖外效应已受到人们的重视，并得到临床应用。本文概要介绍SGLT2抑制剂的作用机制、临床益处和不良反应等，以便同人更好地认识、掌握和应用此类药物。
　　关键词 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 心血管疾病 慢性肾脏病
　　中图分类号：R977.15 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0012-09
　　A new type of hypoglycemic drugs： sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors
　　ZHANG Yumei， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors are a new type of hypoglycemic drugs and can directly promote the excretion of glucose by the kidney. They can not only improve the blood glucose level， but also show improvement of cardiovascular and renal outcomes in recent clinical trials. This review briefly summarizes the mechanisms， clinical trial evidence and adverse effects related to the use of SGLT2 inhibitors in clinic practice.
　　KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； cardiovascular disease； chronic kidney disease
　　正常生理钐下，肾小球每日滤过约160 ～ 180 g的葡萄糖，这些葡萄糖随后会在近端小管被几乎完全重吸收回血液循环。重吸收由肾脏中的两类葡萄糖转运体协同完成[1]：一类是位于肾小管上皮细胞管腔膜的钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporters， SGLTs），包括SGLT1和SGLT2；另一类是位于肾小管上皮细胞基侧膜的葡萄糖转运蛋白（glucose transporters， GLUTs），包括GLUT1和GLUT2。肾小球滤过的葡萄糖量与血糖水平呈正相关性。当血糖水平高于约10 mmol/L（正常肾糖阈）时，由于超过了SGLTs的葡萄糖转运能力，葡萄糖就会出现在尿液中，且血糖水平高于肾糖阈越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。原尿中葡萄糖的重吸收过程主要通过SGLT2完成[2]。位于近端小管S1/2段的SGLT2是一种低亲和力、高转运能力的葡萄糖转运体，其以钠-葡萄糖1∶1偶联形式转运原尿中80% ～ 90%的葡萄糖；位于近端小管S3段的SGLT1则是一种高亲和力、低转运能力的葡萄糖转运体，其以钠-葡萄糖1∶2偶联形式转运原尿中余下10% ～ 20%的葡萄糖[3]。SGLT2抑制剂通过抑制原尿中葡萄糖的重吸收来降低血糖水平，是一类新型口服降血糖药物。本文概要介绍SGLT2抑制剂的作用机制、临床益处和不良反应等。
　　SGLT2抑制剂能通过与葡萄糖竞争性地结合SGLT2，从而有效地抑制近端小管S1/2段的SGLT2活性，抑制近端小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖自尿中排出，最终降低血糖水平[4]。SGLT2抑制剂治疗可增加60 ～ 80 g/d的葡萄糖从尿中排出，即减少约1/3的葡萄糖再吸收[5]。然而，当原尿中的葡萄糖负荷降至80 g/d以下时，SGLT1对葡萄糖的再吸收会有一定程度的代偿性增加。SGLT2抑制剂治疗的降血糖作用随患者肾功能减退而降低，直至无显著降血糖作用[6]。除降血糖作用外，SGLT2抑制剂治疗还具有降压、减轻体质量和降低尿酸水平等额外益处，可能与肾脏管球反馈、肾脏局部血流动力学改善和某些代谢效应有关。目前，已在国内获准上市的SGLT2抑制剂共有3种，分别是达格列净、恩格列净和卡格列净。
　　传统的降血糖药物治疗会将葡萄糖留在人体内，而SGLT2抑制剂治疗则能通过肾脏将葡萄糖直接排出体外，且只有当血糖水平超过肾糖阈时，SGLT2抑制剂才会发挥降血糖作用[7]，故无致低血糖风险，安全性高。SGLT2抑制剂还能通过促进组织处理葡萄糖而降低组织的胰岛素抵抗，通过保护胰岛β细胞免受葡萄糖的损害而维持β细胞的胰岛素分泌能力[8]。
　　SGLT2抑制剂适用于成人2型糖尿病患者治疗，单用或合用其他类别的降血糖药物均可。SGLT2抑制剂单药治疗可使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平较基线下降1.11个百分点，且基线糖化血红蛋白水平越高的患者的降幅越大[9-14]。SGLT2抑制剂合用胰岛素治疗时，可约减少胰岛素用药剂量2.29 ～ 7.42 U/d[15]。SGLT2抑制剂合用胰岛素/磺酰脲类药物治疗时的低血糖症发生率增高，故此时应下调胰岛素/磺酰脲类药物的用药剂量。但SGLT2抑制剂合用其他类别降血糖药物（如二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物）治疗时，患者的低血糖症发生率不会显著增高[16]。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[17]推荐：对于合并心血管疾病或存在高心血管风险的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍治疗的基础上加用胰高血糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1， GLP-1）受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗；对于合并慢性肾脏病或心力衰竭的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍治疗的基础上加用SGLT2抑制剂治疗。
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