基于中、英文文献数据库的欧洲七叶树种子和娑罗子的对比研究

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　　摘要  歐洲七叶树种子隶属无患子目、七叶树科、七叶子属、欧洲七叶树（ Aesculus hippocastanum  L.）种，为欧洲七叶树的干燥成熟种子。欧洲七叶树种子、树皮、叶作为一种传统草药在欧洲已有数百年的应用历史，可用于解热、痔疮等疾病的治疗，现代研究表明欧洲七叶树以种子中活性成分最多、应用最广。娑罗子为《中华人民共和国药典》收载中药，是七叶树（ Aesculus chinensis  Bge.）、浙江七叶树（ Aesculus Chinensis  Bge.var. Chekiangensis（ Hu et Fang）Fang）或天师栗（ Aesculus Wilsonii  Rehd.）的干燥成熟种子，性温味甘，归肝、胃经，具有疏肝理气、和胃、止痛之功效，可用于肝胃气滞、胸腹胀闷、胃脘疼痛。本文基于英文文献数据库Web of Science（WoS）、PubMed以及中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）通过检索欧洲七叶树种子和娑罗子的相关中、英文文献，从化学成分、药理作用、临床应用等方面对其进行对比总结分析。研究结果显示欧洲七叶树种子中含有皂苷、黄酮、酚类、脂肪酸等化学成分，具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗癌等多种药理作用，临床上多用于慢性静脉功能不全、心血管等疾病;娑罗子中化学成分与欧洲七叶树种子基本一致，也含有皂苷、黄酮等化合物，具有抗炎、胃肠道保护等药理作用，临床上用于脑出血、脑血栓、外伤肿胀等疾病，可见欧洲七叶树种子和娑罗子在药理作用及临床应用方面有所不同，推测其可能的原因是目前2者研究的侧重点不同，或者是2者在某种化学成分上存在一定的差异，具体原因有待于进一步的深入挖掘，本文将为欧洲七叶树种子在中国的引种、药用价值研究以及相关产品开发等方面提供一些参考。
　　关键词  欧洲七叶树种子;娑罗子;化学成分;药理作用;临床应用;不良反应;文献数据库;对比研究
　　 A comparative Study on the Aesculus hippocastanum L.and Chinese Buckeye Seed Based on Chinese and English Literature Databases
　　Zhao Danping，Zhang Jianjun，Fei Wenting，Zhu Yingli，Tang Ruying，Wang Linyuan
　　（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）
　　Abstract  Aesculus hippocastanum L.（horse chestnut seed） belongs to the family of Aesculus L.species，which are the dry mature seeds for horse chestnut.The seeds，bark and leaves of horse chestnut has been used for hundreds of years as a traditional herbal medicine，which can be applied to the treatment of diseases such as the antipyretic and hemorrhoids.Modern studies have shown that the seeds have the most active ingredient which has been the most widely used.Chinese buckeye seeds are recorded in Chinese Pharmacopoeia，which are dry and mature seeds of Aesculus chinensis Bge.，Aesculus chinensis Bge.var.chekiangensis （Hu et Fang） Fang or Aesculus wilsonii Rehd.With warm property，sweet flavors，the channel tropisms of Chinese buckeye seeds are liver and stomach channel.And the functions of Chinese buckeye seeds are soothing the liver to regulate its qi flow，regulating the stomach and relieving the pain which can treat the diseases such as liver and stomach qi stagnation，chest abdominal distension，epigastric pain，etc.In this paper，based on the Web of Science （WoS），PubMed，CNKI database，the chemical composition，pharmacological effects，clinical application and other aspects of comparative were analyzed according to the retrieval of Aesculus hippocastanum L.and Chinese buckeye seeds of the Chinese and English literature，.The results showed that Aesculus hippocastanum L.containes saponins，flavonoids，phenols，fatty acids and other chemical constituents and has the function of anti-inflammatory，anti-oxidation，anti-allergic，anti-cancer and other pharmacological effects which could be clinically applied to chronic venous insufficiency，heart blood vessels and other diseases.The chemical composition of Chinese buckeye seed is almost the same as that of Aesculus hippocastanum L..And it has pharmacological effects such as anti-inflammatory and gastrointestinal protection which could be used clinically for cerebral hemorrhage，cerebral thrombosis and trauma.The research showed that the Aesculus hippocastanum L.and Chinese buckeye seeds have different pharmacological action and clinical application.It is speculated that the possible reason is that the focus of the two studies is different，or there is a certain difference in some chemical composition between them，which needs further study.This paper will lay the foundation for the introduction，the study of medicinal value and the development of Aesculus hippocastanum L.in China. 　　Key Words  Aesculus hippocastanum L; Chinese buckeye seeds; Chemical composition; Pharmacological action; Clinical application; Adverse reactions; Literature database; Comparative Study
　　中图分类号：[R931.71] 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.023
　　欧洲七叶树（ Aesculus hippocastanum  L.），又名欧马栗（Horse chestnut），原产于阿尔巴尼亚、希腊等地，现在我国上海和青岛等城市已有引种栽培[1]。目前利用欧洲七叶树研制的制剂，如德国的注射剂Repanl，糖衣片、栓剂Qescusan germd等均广泛用于临床。欧洲七叶树种子（Horse chestnut seed）为欧洲七叶树的干燥成熟种子，作为欧洲的一种传统民间草药，早期常用于解热、痔疮等疾病的治疗[2]。现代研究发现欧洲七叶树种子提取物在慢性静脉功能不全、水肿及血液疾病中应用广泛，具有较高的医疗药用价值[3]。娑罗子为《中华人民共和国药典》收载的一味常用中药，始见于《本草纲目》，李时珍曾云：“天师栗惟西蜀青城山中有之，他处无有也，张天师学道于此所遗而故名。似栗味美，惟独房若橡为异耳”。《本草纲目拾遗》记载其功效：“治心胃寒痛，虫痛，宽中下气，治胃脘肝膈膨胀，疳积疟痢，吐血劳伤，平胃通络”。由其提取物七葉皂苷钠为主要成分研制的相关注射剂、片剂、搽剂等也已应用于临床。欧洲七叶树种子与娑罗子为同属植物种子，本文基于相关文献数据库，从化学成分、药理作用以及临床应用等方面入手，对比总结分析2者之间的异同点。
　　1 资料与方法
　　1.1 文献来源 检索CNKI数据库发现，欧洲七叶树种子相关中文文献数量较少，且多集中在种植及体细胞胚胎发生研究等方面，故此部分主要以Web of Science（WoS）、PubMed数据库为数据来源进行分析。检索WoS、PubMed数据库筛选后发现，娑罗子相关英文文献数量共8篇，因数量较少不做统计分析。故此部分主要以CNKI数据库为数据来源进行分析。
　　1.2 检索策略 以“ Aesculus hippocastanum ”or“Horse chestnut seed”为主题，检索1984年1月1日至2017年11月16日期间相关文献。以“娑罗子”为主题，检索1980年1月1日至2017年9月30日期间相关文献。
　　1.3 纳入标准 纳入以欧洲七叶树种子的化学成分研究、药理作用研究、临床研究、生长发育研究为主题的相关文献。纳入以娑罗子的化学成分研究、药理作用研究、临床研究、生长发育研究为主题的相关文献。
　　1.4 排除标准 文中涉及欧洲七叶树种子等词语但与其研究内容无关的文献、信息不全的文献、欧洲七叶树树皮、花粉等研究的文献。排除文中涉及娑罗子等词语但与其研究内容无关的文献、信息不全的文献。
　　1.5 数据的规范与数据库的建立 根据检索式，检索到相关文献共计649篇，根据排除标准，排除437篇，纳入分析文献212篇。将所得数据导出，通过软件NoteExpress（3.2.0.6941）建立“欧洲七叶树种子”数据库，以化学成分、药理作用、临床应用等方面内容为对象进行分析，分类发文情况见图1。根据检索式，检索到相关文献共计153篇，根据排除标准，排除28篇，纳入分析文献125篇。将所得数据导出，通过软件NoteExpress（3.2.0.6941）建立“娑罗子”数据库，以化学成分、药理作用、临床应用等方面内容为对象进行分析，分类发文情况见图2。
　　2 结果
　　2.1 对比分析 欧洲七叶树种子与娑罗子的研究主要集中在化学成分、药理作用及临床应用3方面， 其中欧洲七叶树种子以药理作用研究最多，而娑罗  子研究最多的则是临床应用具体结果见图3。根据文献分析结果，对2者化学成分、药理作用、临床应用3方面做进一步对比分析。
　　2.2 化学成分对比研究
　　2.2.1 欧洲七叶树种子化学成分研究 欧洲七叶树种子中化学成分的研究相对较早，Winterstein最先从欧马栗种子中分离得到了七叶皂苷元（Escigenin，C35H58O7）[4]。而后Paris[5]等人对其进行了深入研究，并将分子式修正为C30H48O5。后期随着研究技术的不断发展，又从欧洲七叶树种子中分离得到了七叶皂苷（Escin，Aescin）、巴豆酸、当归酸、七叶皂苷醇等化合物，并对七叶皂苷结构组成进行分析发现七叶皂苷并非是单一化合物，而是一组混合物[6]。此外研究发现，欧洲七叶树种子中除皂苷外，还含有七叶酸、七叶灵酸以及黄酮类化合物[7-8]、脂肪油、脂肪酸[9]、淀粉[10]等化合物。
　　2.2.2 娑罗子化学成分研究 早期研究人员从天师栗中分离得到了天师栗酸等6种化合物[11]，并从三萜总皂苷的水解产物中分离出了七叶皂苷元、原七叶皂苷元等化合物[12]。宋晓虹等[13]使用高效液相色谱-离子阱质谱法进一步分析七叶皂苷钠中的皂苷类成分，分析结果显示其苷元结构类型有2种，分别是原七叶皂苷元型及玉蕊精醇C型，而每种类型的取代基及取代位置也各不相同。此外娑罗子中还含有黄酮[14]、多糖[15]、脂肪酸等。以上研究提示我们欧洲七叶树种子和娑罗子化学成分基本一致，以七叶皂苷含量最多，同时含有黄酮、脂肪酸等成分。
　　2.3 药理作用对比研究
　　2.3.1 欧洲七叶树种子 七叶皂苷类化合物为欧洲七叶树种子中最主要的活性成分，研究发现其主要具有以下药理作用。 　　2.3.2 抗炎作用 七叶皂苷（七叶素）具有强化血管、降低血管通透性、消肿和抗炎作用[16]。Zhang等[17]通过建立缺血性大鼠损伤模型，探讨七叶皂苷的作用。研究发现七叶素可通过调节特定的炎性反应因子的表达及巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）的表达，降低缺血性大鼠的认知缺陷及海马损伤。Xin等[18]以角叉菜胶建立大鼠足肿胀、胸膜炎模型，并切除大鼠双侧肾上腺，探讨七叶皂苷与糖皮质激素合用时是否具有抗炎作用。结果表明2者合用可显著降低渗出液体积以及白细胞数量，并在脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7研究中发现，七叶素可降低一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等含量，2者合用，可增强其抗炎作用。
　　2.3.3 抗氧化作用 Yalinkilic等[19]研究欧洲七叶树种子提取物对X射线（XR）损伤大鼠体内的脂质过氧化和抗氧化系统的影响。结果该提取物发现降低了XR损伤小鼠血液样本中自由基诱导的脂质过氧化值，增强体内抗氧化系统，从而对XR的细胞损伤起到了保护作用。Kucukkurt等[20]建立标准颗粒饮食（SPD）和高脂饮食（HFD）雄性小鼠模型，以观察欧洲七叶树种子皂苷提取物对小鼠血液、组织抗氧化防御系统的作用。结果发现该提取物可以提高机体抗氧化性防御系统的抗氧化性，防止HFD诱导的脂质过氧化的发生。
　　2.3.4 抗癌、抗肿瘤作用 Patiolla等[21]用不同浓度的七叶素对HT-29人结肠癌细胞进行治疗，并通过流式细胞法对细胞凋亡和细胞周期进展进行分析。结果发现在七叶素可对HT-29细胞内的G（1）-S期起到生长抑制作用，成为治疗结肠癌化疗和治疗的一种有用的候选剂;同时发现七叶素可通过抑制NF-kappa B激酶复合体（IKK）的活化，使NF-kappa B调控细胞存活率和转移性基因产物的降低，从而导致细胞对细胞因子和化疗药物的敏感化[22];并且对人类脐带内皮细胞（HUVECs）和ECV304细胞的增殖、迁移和凋亡具有直接影响[23]。七叶皂苷对急性、慢性髓性白血病细胞HL-60和K562的增殖具有一定的抑制作用，可通过诱导其细胞凋亡发挥治疗功效[24-25]。以上研究提示我们七叶皂苷钠可作为一种新型的抗肿瘤药物应用于临床。
　　2.4 静脉、血管调节作用 内皮功能障碍是静脉功能不全的主要假说，Carrasco等[26]利用大鼠胸主动脉环模型探讨欧洲七叶树种子中七叶素对血管内皮的保护作用，研究发现七叶素具有静脉收缩作用，可在一定程度上起到内皮保护作用，用于治疗静脉功能不足。Ca2+是静脉平滑肌（VSM）功能的主要调节者，Raffetto等[27]用组织液固定大鼠下腔静脉，测定其收缩性。结果表明七叶素可诱导细胞外的Ca2+依赖收缩，并且扰乱但α-肾上腺素和AT（1）R受体介导的通路。
　　2.5 胃肠道保护作用 Wang等[28]探讨了七叶素对小鼠胃溃疡发病的潜在机制，对胃损伤形态学、组织病理学以及胃黏膜的抗氧化性参数进行了测定，结果小鼠溃疡指数降低和组织病理学变化衰减，七叶素还使丙二醛、p-胶质、VCAM-1和脊髓性氧化酶活性减少，改善了胃组织中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷蛋白氧化酶活性。研究表明，七叶素对小鼠胃溃疡具有一定的保护作用，同时这一作用也在一定程度上反应了欧洲七叶树种子的抗氧化、抗炎作用。
　　2.6 其他 除上述作用外，七叶皂苷钠还具有调节胃肠道血脂[29]、神经保护[30-31]等作用。
　　2.7 娑罗子药理作用
　　娑罗子的药理作用研究主要集中在抗炎、静脉功能调节、胃肠道保护方面。
　　2.7.1 抗炎作用 臧艳平[32]通过建立大鼠海马痴呆局部炎性反应病理模型，测试各组大鼠记忆再现成绩、脑组织病理形态变化以及大鼠海马区神经胶质细胞及细胞因子含量的变化，探讨β-七叶皂甙钠对该模型大鼠的保护作用及其可能的作用机制，结果表明β-七叶皂甙钠可通过抑制大鼠海马区胶质细胞活化、减少细胞因子的生成、保护神经元等方式，对痴呆大鼠模型脑内炎性反应损伤起到一定的保护作用。
　　2.7.2 静脉调节功能 余志红[33]等采用犬离体螺旋隐静脉条张力试验观察β-七叶皂苷钠对犬离体隐静脉收缩张力的影响，以及体外循环保持犬股动脉灌流恒定的条件下经静脉全身给药后测定犬股静脉压、股静脉流量和淋巴回流量的变化。结果发现，β-七叶皂苷钠能明显增加犬离体隐静脉条收缩张力，在犬股动脉灌流恒定状态下β-七叶皂苷钠能明显加强犬股静脉张力，加快其静脉压上升速率、增加犬股静脉流量及淋巴回流，表明娑罗子制取的β-七叶皂苷钠具有治疗慢性静脉功能不全的作用。
　　2.7.3 胃肠道保护 辛文妤等[34]用阿司匹林制备溃疡模型，灌胃给药娑罗子提取物（SAE），于显微镜下观察胃溃疡指数。结果发现与模型组相关，给予SAE可以明显降低溃疡指数，对阿司匹林所致胃溃疡有预防作用。姜丽岳等[35]建立小鼠便秘、肠蠕动抑制及急性胃黏膜损伤模型，通过对小鼠首次排便时间、粪便粒数及溃疡指数等指标的观察，研究娑罗子提取物的胃肠道保护作用。结果发现，与模型组小鼠比较各剂量的娑罗子提取物对上述指标均具有一定的作用，提示其对实验小鼠胃肠道具有明显的保护作用。
　　2.8 七叶树种子及娑罗子药理作用对比 从欧洲七叶树种子及娑罗子药理作用对比研究发现，文献研究对比见图4，2者均具有明显的抗炎作用。欧洲七叶树种子在抗氧化剂、抗肿瘤方面的研究较多，而娑罗子目前几乎未见相关研究;在胃肠道保护方面，娑罗子的研究较多，这也与其疏肝、理气、和胃、止痛的功效相一致。由于欧洲七叶树种子和娑罗子化学成分较相近，这就提示我们，在后续药理作用相关研究过程中应从2者之间的差异作用入手进行深入研究。
　　2.9 临床研究及不良反应对比研究
　　2.9.1 欧洲七叶树种子
　　2.9.1.1 临床研究 从欧洲七叶树种子中提取的七叶皂苷目前已应用于临床，常用于水肿、下肢静脉溃烂、静脉曲张以及血管等方面疾病。臨床研究发现七叶皂苷对头部外伤后脑水肿的患者具有很好的治疗效果[36];种子提取物中的皂苷也可用于手臂淋巴水肿的治疗[37]。Suter等[38]通过对慢性静脉功能不足患者的临床试验研究，以降低下肢水肿的指标和减轻腿部疼痛、瘙痒的症状，证明了这些七叶素制剂的有效性。此外Pittler、Mueller、Dudek等[39-41]也对欧洲七叶树种子提取物进行了静脉功能不全的相关临床研究。 　　2.9.1.2 不良反應 目前关于欧洲七叶树种子不良反应的说法不一。常规体内体外模型研究并没有发现任何毒性或不良事件。但Liang等[42]通过对斑马鱼的研究发现，欧洲七叶树种子提取物七叶皂苷钠具有潜在心脏毒性，也有研究报道口服欧洲七叶树种子提取物还可引起瘙痒和胃病，静脉给药后有个例发生肾和肝毒性，静脉给以七叶苷亦可引起过敏反应[43]。具体的不良反应还有待于进一步的研究验证。
　　2.9.2 娑罗子
　　2.9.2.1 临床研究 与欧洲七叶树比较，娑罗子的临床研究相对较多。武玉玺等[44]研究血栓通联合β-七叶皂甙钠治疗脑血栓形成疗效，通过41例脑血栓患者的观察，发下观察组患者的各项情况都好于对照组患者，说明这2种药物联合使用效果肯定，值得临床使用。阮韶霞[45]、孟庆方等[46]研究七叶皂甘钠对脑出血的治疗作用，发现其效果显著。王健等[47]对七叶皂甙钠联合甘露醇防治手外伤肿胀进行临床研究，结果表明其疗效显著，安全性好。王建刚等[48]研究发现七叶皂苷治疗腰椎间盘突出症（LIDP）安全、有效，早期治疗改善患者自觉症状和腰部体征效果明显。除此之外，研究发现娑罗子中的皂苷可用于老年支气管哮喘[49]及周围性面神经炎[50]的治疗。
　　2.9.2.2 不良反应 因β-七叶皂苷钠具有口服肠道不易吸收、肌肉注射易引发组织坏死等特点，目前临床大多以静脉注射的形式给药，但治疗过程中发现其会导致静脉炎的发生率升高，国内报告显示本品（20～30 mg静脉滴注）不良反应发生率为8.22%[51]。以上研究也提示我们在临床应用时应尽量避免不良反应的发生，最大限度的发挥其临床疗效。
　　2.9.3 小结 在临床应用方面，欧洲七叶树种子的研究大多集中在水肿、静脉曲张以及血管等方面疾病，娑罗子则侧重于脑血栓及脑出血等方面的研究，还可用于老年支气管哮喘及周围神经炎，主要以抗炎作用为主。2者在临床应用上的差异，为进一步扩大各自临床适应证的研究提供了方向。
　　3 讨论
　　自古以来我国就有吸纳外来医药的传统，对外来药物秉持“开放”的态度。近年来国家相继推出来一些列相关政策，如“一带一路”等，政策的转变使得国外越来越多的优秀品种进入中国医药行业。张建军等[52]在中医药理论指导下，提出了外来药物“中药化”的研究思路，并应用中药药性现代研究方法，通过“文献研究-理论探讨-药性验证-临床实践”的路径研究外来中药的中药性能，为外来药物进入中医临床提供了科学依据。
　　娑罗子药理作用显著，临床应用广泛，是很有前景的药物，但随着临床使用的增加，对该植物的需求量也随之增加，现有资源难以长期满足医药及绿化等需求。欧洲七叶树种子与娑罗子是同属植物，将作用有相似之处、生物活性较强的欧洲七叶树种子以“欧娑罗子”引入中国可以拓展我国药用资源。上对相关中英文文献的初步研究也提示我们2者在化学成分、药理作用以及临床应用等方面确有异同，后续我们继续以文献研究为导向，依据张建军等[57]提出的外来药物的研究思路，基于中医基础理论研究，探讨欧洲七叶树种子的药性，以期为欧洲七叶树种子在中国的应用研究奠定基础。
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