纳米材料在口腔医学中的应用研究

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　　摘要：纳米材料是一种多功能新型材料，其颗粒大小约在1～100 nm。纳米粒子具有独特的性能，如比表面积大，物理、机械和生物特性以及抗菌作用等，使其加入可以有效改善材料的光學、化学、电学和力学性能。近年来随着对纳米材料的深入研究，其在医学领域的应用逐渐增加。纳米材料可被应用于牙体牙髓，牙周组织工程，口腔外科和成像等中。本文针对常见纳米颗粒在口腔医学中的应用作一综述。
　　关键词：纳米颗粒;纳米技术;抗菌作用;再矿化
　　中图分类号：R318.08                                文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.012
　　文章编号：1006-1959（2019）12-0034-04
　　Abstract：Nanomaterials are a versatile new material with a particle size of about 1～100 nm. Nanoparticles have unique properties， such as large specific surface area， physical， mechanical and biological properties， and antibacterial effects， which can effectively improve the optical， chemical， electrical and mechanical properties of materials. In recent years， with the in-depth study of nanomaterials， its application in the medical field has gradually increased. Nanomaterials can be used in dental pulp， periodontal tissue engineering， oral surgery and imaging. This article reviews the application of common nanoparticles in stomatology.
　　Key words：Nanoparticles;Nanotechnology;Antibacterial effect;Remineralization
　　口腔健康的维护是口腔医学领域中一项重要的内容。传统牙科材料因其局限性可能导致相关的并发症并导致治疗的失败。近年来随着纳米材料的研究发展与应用，全面地促进了口腔健康，改善口腔功能，提高生活质量，使口腔医学的发展更上新的台阶。纳米技术最初由Richard Feynman提出，是研究结构尺寸在1～100 nm范围内材料的性质和应用的一种技术。由于纳米材料的微粒特性及其物理化学方面的特性优势，体积效应、表面效应、量子尺寸、量子隧道以及介电限域是纳米材料所涵盖的5大效应，所以纳米材料的化学和机械性能都较传统材料优越[1]。随着近年来对纳米材料研究的深入，其已经广泛应用于包括牙齿再矿化、抑制致病菌生长、预防并控制口腔感染性疾病的发生与发展、牙体牙周、正畸、修复等口腔临床治疗中[2]。本文拟就常见的纳米材颗粒在口腔医学方面的应用和研究进展作一综述。
　　1纳米材料的作用机理
　　纳米颗粒包括具有纳米尺寸的球形、立方体或针状颗粒。目前使用的纳米颗粒包括纳米孔、碳纳米管、纳米胶囊、纳米环、纳米微球和树状大分子[3]。纳米颗粒可以与聚合物结合或涂布在不同生物材料表面。纳米颗粒直径越小，其比表面积越大，机械性能和抗菌作用越强[4]。纳米颗粒具有靶向抗菌特性，对宿主的副作用最小，使其可以作为抗菌药物的载体。目前提出了多种纳米颗粒的抗菌机制，包括金属离子释放[5]、氧化应激[6]和非氧化机制[7]。带正电荷的纳米颗粒被静电吸引到带负电荷的细菌细胞膜上，这种吸引改变了细胞壁的渗透性，导致细胞膜破裂和细胞器渗漏。纳米颗粒相对于传统抗菌药物的优点是不受抗生素耐药机制的影响，因为它们与细菌细胞壁形成直接接触，而不穿透细胞壁。
　　2纳米材料在口腔医学中的应用
　　2.1金属纳米颗粒的应用
　　2.1.1银纳米颗粒  AgNPs具有抗菌活性，与不同的材料相结合可以产生额外的抗菌作用[8]。由于AgNPs的体积小，它们容易穿透细胞膜，导致细菌失去活性。直径<10 nm的AgNPs的杀菌效果明显增强[9]。AgNPs以细胞壁的肽聚糖为靶点，导致其结构改变，膜通透性增加，最终导致细胞死亡。AgNPs还可以与细菌蛋白质相互作用，阻止DNA的复制，从而限制细胞增长[10]。AgNPs加入复合树脂和粘结剂可以避免在修复体表面和边缘形成生物膜。Cheng L等[11]研究了不同浓度（质量分数分别为0.028%、0.042%、0.088%和0.175%）的AgNPs掺入复合树脂中对力学性能和生物膜形成的影响，确定含有0.042% AgNPs的复合材料的乳酸代谢产物为普通材料的1/3，而菌落形成的总数为普通材料的1/4。
　　Zhang K等[12]研究了AgNPs作为修复材料的生物相容性，将0.05%的AgNPs加入底物和粘接剂中，然后测试牙龈成纤维细胞的生存能力，AgNPs的加入并没有引起细胞毒性，并且显著提高了抗菌能力。因此，AgNPs可在不损害宿主的前提下，作为口腔抗菌药物应用于临床。 　　此外，AgNPs应用于义齿基托聚合物中来治疗义齿性口炎也取得了满意的效果。Monteiro DR等[13]分析了基托树脂中AgNPs的分布和释放，发现AgNPs主要分布在纳米复合材料的表面与微生物相互作用，因此在义齿中加入AgNPs可以预防黏膜组织相关的感染。AgNPs潜在的抗菌活性还可以有效地用于牙周治疗的局部给药。
　　2.1.2金纳米颗粒  金纳米颗粒有抗菌和抗真菌作用。Regiel-Futyra A[14]等研究出了一种新型的壳聚糖基AuNPs复合膜，对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌耐药菌均具有较高的抗菌活性。AuNPs对成骨细胞分化具有促进作用，将AuNPs涂在钛种植体表面以促进骨再生，来观察AuNPs在体外和体内对成骨细胞分化和促进骨再生的潜在影响，结果表明钛金Ti-Au可以用于种植体保存新生骨形成[15]。但是AuNPs的成骨潜能有待进一步研究，以增强和加速种植体的骨整合。
　　2.2金属化合物纳米材料的应用
　　2.2.1氟化钙纳米颗粒  氟化钙纳米材料的应用是基于氟化钙的特性，继发龋是修复中最常见的问题，氟化物有助于预防龋齿的形成。氟化物在口腔唾液中形成氟化钙（CaF2）沉积在龋齿上，然而口腔中钙离子浓度极低，氟化钙接触有限[16]。Sun L等[17]研究了纳米级的CaF2作为不稳定的氟化物载体，并将其体外冲洗效果与氟化物进行了对比。CaF2 NPs的反应活性和溶解度均较CaF2有所提高，磷灰石中氟的吸收量增加。因此，CaF2 NPs作为不稳定的氟储存体，可以通过增加唾液中不稳定的氟化物含量，增强牙齿再矿化，降低牙本质的通透性。Xu HH等[18]研究表明CaF2 NPs复合材料与与传统树脂相比可持续释放氟。这种新型复合材料释放氟的作用，可以用作牙齿缺损修复、骨折修复和改善继发龋。但充分了解其预防机制，还需要进一步的科学研究。
　　2.2.2磷酸钙纳米颗粒  口腔医学治疗的研究前沿是如何保持牙齿的原始结构。因此，微创手术和再矿化治疗被广泛认可。将磷酸钙CaPO4 NPs（CPNPs）引入复合材料中，纳米颗粒大小为116 nm的CPNPs可潜在的增加Ca2+和PO42-的释放。与传统复合材料相比，含有CPNPs的复合材料可以中和乳酸溶液，使牙本质的矿化达到氟释放复合材料矿化的4倍左右[19]。因此，新型CPNPs复合材料可用于预防龋病，树脂粘接剂和牙科美学材料中[20]。
　　2.2.3二氧化钛纳米颗粒  二氧化钛纳米颗粒TiO2  NPs，在可见光或紫外光照射下具有特殊的光催化性能，在医学和牙科领域有着广泛的应用。TiO2的杀菌活性与在水中光催化反应形成羟基自由基有关，羟基自由基的形成破坏肽聚糖细胞膜上的多不饱和磷脂，最终侵入细胞，破坏DNA[21]。Elsaka SE等[22]研究了不同浓度TiO2 NPs的物理和抗菌性能。Sun J[23]等观察了在复合树脂中加入TiO2 NPs可以提高树脂的性能，粘结强度和力学性能。Thomas A等[24]还研究了TiO2 NPs对引起牙菌斑的微生物的抗菌能力。TiO2 NPs在上述作用机制下表现出良好的抗菌活性，而游离TiO2对微生物没有作用。TiO2 NPs对细菌和真菌均有较大的抑制作用。TiO2 NPs的浓度达到15 mg/ml时，可以有效控制引起牙菌斑的微生物。
　　2.3非金属纳米材料应用
　　2.3.1纳米羟基磷灰石  纳米羟基磷灰石的应用是基于羟基磷灰石（HAP）具有的生物活性和支持骨生长的能力。Tschoppe P等[25]用牛门牙制造脱矿模型，研究了HAPNPs牙膏对再矿化的体外作用。结果表明，含纳米羟基磷灰石的牙膏较含氟胺的牙膏对牙本质和牙釉质的再矿化作用增强。漂白后牙齿敏感的原因是牙本质和牙釉质的缺损。Browing WD等[26]研究了HAPNPs对漂白牙齿敏感性的影响，得出结论使用含HAPNPs的牙膏可以在不使用任何脱敏剂的情况下降低漂白牙齿敏感性。
　　纳米结构的HAP陶瓷由于其纳米级形态，其生物活性优于传统的HAP陶瓷[27]。HAP NPs具有吸附DNA分子的能力[28]，可作为有效的基因转染载体。由于其生物活性，HAP和氟磷灰石可作为生物相容性修复材料。研究表明[29]，HAPNPs添加到玻璃离子水门汀（Fuji II GC）中，提高了GC的力学性能和与牙本质的粘接强度。因此，HAPNPs可作为不同修复材料的有益补充。
　　有学者通过研究HAPNP对人牙周膜细胞（PDL）的影响，观察到HAPNPs能在一定程度上促进细胞增殖并可促进牙周组织再生[28]。Yamada M等评价了纳米多晶羟基磷灰石形成的非微晶化钛表面，HAPNPs的加入使表面积增大，骨与种植体的结合增强，软组织减少[30]。
　　2.3.2壳聚糖纳米颗粒  理想的纳米颗粒应该是无毒的、可生物降解的、在不同组织中均具有生物惰性的。为了避免金属纳米颗粒的不良影响，许多研究小组将注意力集中在有机纳米颗粒上，如壳聚糖（CS）。通过引入壳聚糖纳米颗粒（CSNPs），开发出了用于释放生物活性分子的新型药物载体。Chronopoulou L等[31]发现在中性pH條件下CSNPs能包裹氯己定（CHX），且具有缓释性（至少48 h）。初步研究表明，CS-GSH-CHX-NPs具有化学表面亲和力，可以吸附在人体牙齿表面。因此，CSNPs可应用于日常口腔护理和干预治疗。早期牙釉质龋损也可以使用CSNPs进行再矿化。CSNPs的抗菌作用在根管治疗中也取得了成功。研究表明与氢氧化钙相比，CSNPs能显著降低粪肠球菌的数量[32]。低分子量的CS对变形链球菌的抑菌作用也很高[33]。变形链球菌是与龋齿有关的最常见的细菌之一，控制其生长可以有效地预防龋齿。
　　此外，CSNPs也被用于肿瘤细胞的成像和药物输送系统[34]。聚合物纳米颗粒在牙科的不同领域均具有应用潜力，但是将其应用于临床还需要进一步的研究。 　　3總结及展望
　　纳米粒子因其比表面积大，抗菌活性强，物理、机械和生物特性以及其独特的粒径，使其加入传统材料中可以有效改善材料的光学，化学，电学，和力学性能。因此，纳米技术已经广泛应用于各种医疗与牙科材料中。新型纳米材料开始在口腔医学领域的应用，对现有口腔材料的改性和创新具有重要意义。相信在不久的将来通过人们对纳米材料进一步探索与研究，更新型的，更适合口腔医学的新材料将会诞生，会给口腔医学带来更美好的明天。
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　　收稿日期：2019-3-15;修回日期：2019-3-25
　　編辑/杨倩
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