胰岛素样生长因子1受体多态性与生产性能关系的研究进展

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　　 摘要：胰岛素样生长因子1受体（IGF-ⅠR）广泛存在于动物组织中，是一种在动物生长和发育过程中具有重要作用的酪氨酸激酶。探讨IGF-Ⅰ R基因多态性与动物机体生产性能之间的关系，具有重要的理论意义和应用价值。本文主要从IGF-Ⅰ R基因的生物学功能、基因多态性与生产性能之间的关系等方面进行了介绍，以期为相关研究提供参考。
　　 关键词：胰岛素样生长因子1受体;基因功能;多态性;生产性能;研究进展
　　 中图分类号： S813  文献标志码： A  文章编号：1002-1302（2019）02-0029-04
　　胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-I receptor，简称IGF-ⅠR）是IGF系统功能的主要介导者，广泛分布于动物细胞和组织中（如肝脏、成骨细胞、单核细胞等）[1]。IGF-ⅠR不仅对动物在胚胎期的发育具有调节作用，而且在肌肉和骨的生长、淋巴细胞生成及免疫调节过程中也起着重要的作用[2]。因此，国内外研究者对IGF-Ⅰ R基因在动物遗传育种等领域的应用进行了广泛研究。
　　1 IGF-Ⅰ R基因的发现
　　 1957年，Salmon和Daughaday在研究大鼠生长激素对软骨细胞作用的过程中，从老鼠血清中分离出了能促进硝酸盐融入体外软骨细胞中的物质，并将这些物质命名为“硝酸盐因子”。1978年，在人血浆中分离纯化出该物质，并发现其结构和功能与胰岛素相似，因此命名为胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，简称IGF）。随后，胰岛素样生长因子系统（IGFs）逐渐得到解析。IGFs包括胰岛素样生长因子1（IGF-Ⅰ）、胰岛素样生长因子2（IGF-Ⅱ）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-ⅠR）、胰岛素样生长因子2受体（IGF-ⅡR）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）[3-4]。
　　2 IGF-Ⅰ R基因的结构
　　 人的IGF-Ⅰ R基因定位于15号染色体上，长约100 kb，由21个外显子组成，编码1个具有706个氨基酸的四聚体糖蛋白，该蛋白具有胞外α亚单位和626个氨基酸构成的跨膜β亚单位[5]。α、β亚单位首先通过二硫键结合形成1个αβ半受体，再与另1个αβ半受体构成1个完整的α2β2受体[6]。猪IGF-Ⅰ R基因定位于1号染色体上，与人的结构类似，由21个外显子构成，编码1 367个氨基酸残基[7]。鸡IGF-Ⅰ R基因定位于10号染色体上，与人的IGF-Ⅰ R结构有85%的同源性，基因全长150 kb，由21个外显子构成，编码1 363个氨基酸残基[8-9]。牛IGF-Ⅰ R基因定位于21号染色体上，由19个外显子构成[1]。IGF-ⅠR与胰岛素受体（IR）氨基酸的同源性约为70%[10]。
　　3 IGF-Ⅰ R基因的生物学功能
　　 IGF-Ⅰ R基因是跨膜酪氨酸蛋白激酶受体家族的成员之一，是IGF系统功能的主要介导者，它发挥着促进细胞增殖的有丝分裂的作用[11-12]。当IGF-ⅠR与IGF-Ⅰ结合后，引起受体自身丝氨酸、酪氨酸残端的磷酸化后被激活，使该受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，再进一步引起含有SH2结构域的不同底物活化，从而启动不同的信号通路，对生长发育进行调控，发挥其促进增殖、抑制细胞凋亡等生物学效应[13-14]。
　　3.1 IGF-ⅠR参与生长发育调控
　　 细胞进行分裂增殖是动物生长发育的基本条件，在细胞周期进行过程中需要多种生长因子的协同作用。研究发现，IGF家族在胚胎发育中被认为有重要作用[15]，IGF-Ⅰ R与促进有丝分裂信号的发生有关[16]。很多生物在其非受精卵和卵母细胞中都发现有IGF-Ⅰ R和IGF-Ⅰ的结合位点。当鼠的受精卵是2个细胞时，有IGF-Ⅱ R基因的表达;当受精卵分裂成8個细胞时，有IGF-Ⅰ R的表达，但此时无 IGF-Ⅰ  和胰岛素的表达，因而认为在胚胎早期IGF-Ⅱ对生长发育起着主要作用。IGF-Ⅱ同时与IGF-ⅠR、IGF-Ⅱ R结合发挥生物学效应[17]。在鼠胚胎11 d时，很容易在神经上皮细胞密度大的区域检测到IGF-Ⅰ R基因的表达，而且IGF-Ⅰ R的表达持续出现在成熟大脑神经元丰富的区域。但是出生后，IGF-Ⅰ R基因的表达与大脑质量之比较之前有所下降。因此，在大脑发育早期，IGF-Ⅰ R基因在细胞增殖、轴突的生长方面有重要作用[18-19]。IGF-Ⅰ R基因对肾的发育也有重要作用。研究表明，动物围生期出现高水平的IGF-Ⅰ R mRNA，表明该受体与围生期的细胞分化和生长有密切关系。出生后，IGF-Ⅰ R基因在脑、肾、胃等组织中的表达水平明显降低，而IGF-Ⅰ 的表达水平却较出生前有所升高，说明 IGF-Ⅰ 对IGF-Ⅰ R具有负反馈调节作用。同时，IGF-Ⅰ R 主要存在于骨软骨中，并处于一个较低的表达水平。因此，推测IGF-Ⅰ R对动物机体的长高有一定的作用。Wang等研究小鼠发现，IGF-Ⅰ R基因缺失会造成发育成熟的格根包尔氏细胞形成较少的骨和骨膜[20]，Wargelius等研究大西洋鲑鱼生长发现，IGF-Ⅰ R基因高表达时伴随骨密度的增加[21]。Serrat等用免疫组化研究小鼠发现，在小鼠的生长过程中，随着年龄的增加，在股骨远端和胫骨近端（膝盖）IGF-Ⅰ R 高表达，在股骨近端和胫骨远端（臀部和踝关节）的IGF-Ⅰ R表达量不断下降，说明IGF-Ⅰ R对骨骼的生长发育有重要作用[22]。此外还有研究表明，IGF-Ⅰ R对胎儿的生长发育起关键作用。IGF-Ⅰ R与中枢神经系统的生长发育密切相关，IGF-Ⅰ R与胎儿神经元细胞骨架蛋白的形成也有相关性。在整个胎儿期乃至成年期大脑中均可检测出 IGF-Ⅰ R，表明IGF-Ⅰ R是影响神经细胞发育的重要因子，具有神经保护和调节神经元的作用[7，16，23]。 　　3.2 IGF-Ⅰ R对肿瘤细胞的作用
　　 IGF-Ⅰ R不仅在正常的细胞增殖、机体生长发育等过程中起着重要作用，同时在细胞的恶性增长中也起着一定作用。由于在很多肿瘤中均检测到IGF-Ⅰ R基因的高表达，所以推测IGF-Ⅰ R基因与肿瘤的发生有相关性。研究发现，细胞的增生与细胞膜上的IGF-Ⅰ R数量成正比，当IGF-Ⅰ R基因表达水平降低或者IGF-Ⅰ R基因缺失时，会导致肿瘤细胞大量凋亡，但是IGF-Ⅰ R表达水平升高又会抑制细胞凋亡[24-25]。Waksnanski等研究IGF-Ⅰ R基因发现，在子宫内膜癌中，IGF-Ⅰ R比在正常组织中的表达显著增高[26]。Reiss等研究发现，利用IGF-Ⅰ R基因显性失活的突变体可以诱导多种恶性肿瘤细胞的凋亡，从而极大地抑制肿瘤的生长和转移[27]。
　　4 IGF-Ⅰ R基因多态性的研究进展
　　4.1 猪IGF-Ⅰ R基因多态性与生产性能相关的研究
　　 张昕对5个品种猪的IGF-Ⅰ R进行多态性分析发现，在启动子g.-1165T>C位点处，巴马香猪的优势基因型为GC型，大型猪为GG型，西藏小型猪为CC型，小型猪与大型猪有极显著差异（P<0.01），而且在小型猪之间也有分型差异，该结果说明，此位点对猪体型差异影响较大[7]。在3′UTR区g.1382T>C、g.1512C>T处，小型猪的优势基因型TC型与大型猪的优势基因型CT型存在显著差异（P<0.05）。Kopecn y′等对IGF-Ⅰ R基因的第9内含子进行多态性检测发现，在该内含子的第145位和152位都存在多态性位点，都是T→C的突变[28]。Harumi等对猪的IGF-Ⅰ R基因进行多态性研究发现，在编码区有12个单核苷酸变异位点，有9个位点是C→T的突变，其余是A→G、C→G、G→T突变，但均没引起氨基酸的变异[29]。郎松等对版纳微型猪、西藏小型猪、大型猪种军牧猪和大白猪种4个品种的IGF-Ⅰ R进行多态性研究，结果显示，没有检测到IGF-Ⅰ R基因的遗传多态性[30]。
　　4.2 鸡IGF-Ⅰ R基因多态性与生产性能相关的研究
　　 Zhou等对以肉用品种为父本、2個极端遗传差异的品种为母本的F2资源群体进行研究发现，在IGF-Ⅰ R基因的第919位存在C→G突变，该突变对5周龄鸡的体质量有显著影响，推测该突变位点可能是影响鸡5周龄体质量的主效基因或与主效基因紧密连锁[31]。金崇富对京海黄鸡的IGF-Ⅰ R基因进行多态性检测发现了7个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，简称SNP）位点，在IGR2-1位点处，AA和AB基因型个体的300日龄产蛋数显著高于BB基因型个体（P<0.05），在IGR16（IGR16-1、IGR16-2）位点处，KL基因型个体的300日龄产蛋数显著高于KM基因型个体（P<0.05）[14]。杨风萍等研究京海黄鸡发现，IGF-Ⅰ R基因的第3外显子上的SNP位点与繁殖性能间没有明显的关联性，但P2位点的AA基因型与初生质量显著相关（P<0.05），AA型个体的初生质量显著高于CA型、CC型个体[32]。雷明明等对华南农业大学杏花鸡×隐形白洛克鸡全同胞资源群体IGF-Ⅰ R基因4个SNP位点与鸡体型性状的关联性发现，鸡IGF-Ⅰ R基因突变位点A17307750G与70日龄胫直径显著相关（P<0.05）;突变位点A17299834G与56日龄胫长显著相关（P<0.05）;A17307750G和A17307494G组成的单倍型与42日龄胫长、49日龄胫长极显著相关（P<0.01）;A17299834G和C17293932T组成的单倍型与56日龄胫长显著相关（P<0.05）[33]。吴鹏飞等对边鸡IGF-Ⅰ R基因的AluI位点进行多态性检测，发现在外显子2的376 bp处有1个突变，产生了3种基因型GG、GA、AA，其中，GG基因型为优势基因型，G为优势等位基因;在8、14、16和18周龄，GG基因型个体的体质量显著高于GA基因型个体（P<0.05），GG基因型个体的开产体质量极显著高于GA基因型个体（P<0.01）[34]。佟荟全等研究云南地方鸡IGF-Ⅰ R的多态性与体质量及体尺性状的相关性发现，微型鸡有3个错义突变位点;在IGF-Ⅰ R基因的Intron2 C17393427T位点上，微型鸡和武定鸡的TT、CT、CC型与体质量及体尺均呈显著相关（P<0.05），CC型个体的体质量、体斜长、胸深、胫长和骨盆宽均最大[35]。王佩佩等研究发现，在IGF-Ⅰ R基因多态位点g.115463T>C处，CC基因型个体的12周龄跖骨围、龙骨长、胫骨长和股骨质量均显著高于TC、TT基因型个体（P<0.05）;TT基因型个体在10、11、12周龄的体质量均显著高于TC基因型个体（P<0.05）[36]。高凤华等研究东北农业大学肉鸡品系第4、13外显子发现，GG基因型个体的股骨质量、胫骨质量、胫骨长和龙骨长显著高于CC基因性个体（P<0.05）[37]。Matsumura等研究认为，鸡IGF-Ⅰ R的第4外显子C919G、第13外显子T2761C的突变对鸡的体质量和骨骼质量等有显著影响（P<0.05）[8]。
　　4.3 牛、羊IGF-Ⅰ R基因多态性与生产性能相关性的研究
　　 姚玉妮通过研究大通牦牛IGF-Ⅰ R基因多态性与生长发育性状之间的关系，发现在IGF-Ⅰ R-P6位点，AA基因型个体的12月龄体质量、体高、体斜长均显著高于AB、BB基因型个体（P<0.05）;AA基因型个体的18月龄体高显著高于AB、BB基因型个体（P<0.05）;在第1内含子的突变位点处，等位基因A为大通牦牛、天祝白牦牛、青海高原牦牛、新疆牦牛和甘南牦牛5个品种牛的优势等位基因[4]。张金玉等对草原红牛的IGF-Ⅰ R基因的3′UTR进行多态性检测，发现了1个多态位点，有3种基因型，其中AA型的脂肪覆盖率显著高于BB型个体（P<0.05），与AB型无显著差异;但AB型个体的胴体产肉率和肉骨比显著高于AA型、BB型个体[38]。梁春年对牦牛的IGF-Ⅰ R基因进行多态性研究发现，在第1外显子发现1个突变位点，有EE、EF、FF等3种基因型，在大通牦牛、青海高原牦牛、天竺白牦牛、新疆巴州牦牛中均是EF为优势基因型，但在甘南牦牛中却是以EE为优势基因型，该多态位点对周岁牦牛的体高、体质量、体斜长均有显著影响（P<0.05），EE基因型个体的体斜长、体质量、胸围都显著高于EF、FF基因型个体（P<0.05），但对成年牦牛的体质量、体高等均无显著影响[39]。Szewczuk等研究牛的IGF-Ⅰ R基因rs41640706/MspI位点发现，GG基因型个体的断奶质量显著高于AG基因型个体（P<0.05）[40]。王兴平等研究湘西黄牛IGF-Ⅰ R基因g.551G﹥T位点发现，AA、AB、BB等3种基因型个体的体高、体长、体质量和胸围均无显著差异[41]。张润锋等研究南阳牛IGF-Ⅰ R基因内含子5的多态性发现，在该多态位点上南阳牛处于低度多态，与南阳牛的初生质量与6、12月龄的体质量、体高等性状无显著相关性[42]。Akis等对安那托利亚东部地区和南部地区的红牛IGF-Ⅰ R进行多态性研究发现，在该基因中发现的多态性位点与安那托利亚红牛的体质量和奶参数没有相关性[43]。 　　 邓婵娟研究奶山羊IGF-Ⅰ R基因的多态性发现，在西农萨能奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座处，TT、CT基因型个体的体高显著高于CC基因型个体（P<0.05）;在关中奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座处，CC基因型个体的体高极显著高于CT基因型个体（P<0.01），TT基因型个体的体高显著高于CT基因型个体（P<0.05）;CC基因型个体的体长显著高于CT基因型个体（P<0.05）[1]。刘凯等对波尔山羊和徐淮白山羊的IGF-Ⅰ R基因进行多态性检测，结果没有发现多态位点[44]。
　　4.4 其他物种的研究
　　 鲍海港等研究纯血马和百色马的IGF-Ⅰ R基因的多态性发现，在IGF-Ⅰ R基因的第2、5、16外显子上有4个多态位点，第5外显子的179627 T→C突变在纯血马和百色马中都被检测到，第16外显子的212077 G→A突变只在纯血马中被检测到，第2外显子的406 T→C突变、第16外显子的212110 G→A突变只在百色马中被检测到，第16外显子的2个突变在纯血马、百色马中的基因型频率差异极显著（P<0.01）[45]。Moe等研究日本鹌鹑IGF-Ⅰ R基因的多态性发现，在G2293A位点，不同基因型对鹌鹑10周龄体质量有极显著影响（P<0.01），对4～10周龄的平均体质量有显著影响（P<0.05）[46]。杨春山对貉子的IGF-Ⅰ R基因编码区序列进行多态性检测，但没有发现多态性[47]。
　　5 展望
　　 IGF-Ⅰ R基因多态性与动物生产性能具有显著相关性，通过选择优势基因型品种，从而可以达到提升动物生产水平的目的。因此，深入研究IGF-Ⅰ R基因多态性对促进动物生长发育具有重要意义。
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