Hcy表达水平及MTHFR基因多态性与2型糖尿病肾病的相关性研究进展

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　　[摘要] 糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因，早期诊断和干预可能有助于逆转肾脏损害。已有研究表明同型半胱氨酸水平是糖尿病肾病发生发展的危险因素之一，同时MTHFR基因多态性易导致高同型半胱氨酸血症，此会引起一系列疾病的发生。本文将对国内外同型半胱氨酸水平及MTHFR基因与2型糖尿病肾病关系的研究情况进行综述。
　　[关键词] 同型半胱氨酸;糖尿病肾病;MTHFR基因;甲基化
　　[中图分类号] R587.2;R692          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）15-0165-04
　　Research advances on the relationship between Hcy expression level and MTHFR gene polymorphism and type 2 diabetic Nephropathy
　　ZHANG Panting   ZHANG Yongli
　　Department of Comprehensive Internal Medicine， Yan'an University Affiliated Hospital， Yan'an   716000， China
　　[Abstract] Diabetic nephropathy is the leading cause of terminal stage renal disease. Early diagnosis and intervention may help reverse kidney damage. Studies have shown that homocysteine levels are one of the risk factors for the development of diabetic nephropathy. At the same time， the MTHFR gene polymorphism easily leads to hyperhomocysteinemia， which can cause a series of diseases. This article will review the research at home and abroad on the relationship between homocysteine level and MTHFR gene and type 2 diabetic nephropathy.
　　[Key words] Homocysteine; Diabetic nephropathy; MTHFR gene; Methylation
　　糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病变中一种严重的并发症，是导致2型糖尿病患者预期寿命降低的主要危险因素[1，2]。国内外多项研究表明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与2型糖尿病肾病存在一定的关系，这与胰岛素抵抗有关，尤其是存在亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因发生多态性时[3，4]。同时也发现血浆同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）水平升高会使氧化应激反应增加，导致促炎因子、内皮细胞功能障碍，DNA损伤和低甲基化等[5，6]，这一系列机制将从不同方面影响2型糖尿病肾病的进展过程。本文将从Hcy水平及MTHFR基因多态性对2型糖尿病肾病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）作一分析。
　　1 血Hcy及其代谢酶
　　1.1 血Hcy的发现
　　Hcy是食物中（肉、蛋、奶等）蛋氨酸和半胱氨酸的代谢产物，同时也是一种人体内含硫氨基酸。它主要通过两条代谢途径，一是再次甲基化途径：Hcy在Vit B12和叶酸循环所提供的甲基供体的作用下，在蛋氨酸合酶的催化下分解代谢为蛋氨酸的过程;二是胱硫酶途径：Hcy在Vit B6的作用下，在胱硫醚合酶的催化下生成胱硫醚，分解代谢为半胱氨酸的过程[7]。而叶酸循环所提供的甲基供体，其是由四氢叶酸转化为亚甲基四氢叶酸，后者在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化下生成甲基四氢叶酸以提供再次甲基化途径所必须的甲基供体。
　　1.2 MTHFR基因的发现
　　亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是一种催化亚甲基四氢叶酸转化为甲基四氢叶酸的关键酶，可介导Hcy在人体内的代谢及清除，是Hcy在体内再次甲基化至蛋氨酸所必需的的甲基供体。人类MTHFR基因在C677T位点上发生错义突变，即从碱基胞嘧啶（C）转变为胸腺嘧啶（T），从而导致MTHFR酶中的丙氨酸被缬氨酸取代，导致该酶活性及耐热性降低[8]。
　　1.3血Hcy在人体内的循环
　　在人体内，Hcy水平处于恒定状态，当体内Hcy水平升高时，其会通过再次甲基化途径分解代谢为蛋氨酸;反之当体内Hcy水平降低时，其会通过去甲基化途径生成Hcy以维持人体内Hcy的水平。当以上代谢途径发生受阻或亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）发生多态性时，会造成高同型半胱氨酸血症，对人体产生危害。
　　2 Hcy及其代谢酶对T2DN的影响机制
　　糖尿病肾病期间Hcy水平升高可能存在以下几种机制：①氧化自由基反应：Hcy很可能被血液氧化成有毒的超氧阴离子和羟基自由基，这些氧化物质的过量产生会阻碍微血管内皮细胞清除体内自由基，从而引发细胞膜脂质过氧化，并且细胞膜完整性受损将导致微血管内皮损伤和变性。急性或长期暴露于Hcy会对细胞葡萄糖代谢、胰岛素分泌和细胞活力产生不利影响。②微血栓形成：HHcy可能通过激活氧化应激、直接细胞毒性、一氧化氮途径和凝血因子而导致微血管血栓形成，其血栓形成将损害内皮细胞的通透性，使血液粘性增加，继而使肾小球滤过率降低，引起肾脏排泄受阻，导致糖尿病肾病[9-11]。③纯合子替代：目前学者认为MTHFR基因的核苷酸上C-T取代的纯合子性导致酶活性降低50%，是中度高同型半胱氨酸血症最常见的遗传原因。④DNA甲基化：MTHFR基因在Hcy循环中促进甲基自由基的合成，为DNA甲基化提供基团，可显著影响Hcy的基线水平[12]。DNA甲基化是一种表观遗传机制，经过抑制与转录因子结合或促进与甲基结合蛋白（methyl-binding proteins，MBP）的结合，从而使基因表达受到抑制[13]。甲基结合在鸟嘌呤之间的胞嘧啶上，可以由蛋氨酸代谢产生的Hcy循环反应提供，并可以由亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化形成甲基四氢叶酸的酶。⑤碱基转移：由于DNA甲基化涉及到甲基基团向胞嘧啶碱基的转移，所以MTHFR基因在这一机制中非常重要。甲基化谱的改变可能导致酶表达的改变，同时会影响Hcy代谢的失调，导致Hcy在体内聚集[14，15]。 　　3 Hcy及其代谢酶对T2DN的影响
　　值得注意的是，现已被证实高同型半胱氨酸血症（HHcy）与冠心病、糖尿病、脑梗死、动脉粥样硬化、高血压和中风等有关[16]，且越来越多的报道将其作为DN的独立性危险因素[17]。下面将通过国内外一些研究证实其影响。
　　早期一项对105例T2DM患者和正常肾功能患者的研究发现，在T2DM患者中，Hcy的基础值比健康对照组低35%[18]，这可能是由于糖尿病患者体内胰岛素紊乱而引起高糖毒性对肝脏转硫途径的影响，随后升高的糖皮质激素降低了Hcy的水平。同期动物研究也表明，由于糖尿病动物体内Hcy分解代谢的增强，糖尿病患者的Hcy水平可能降低[19]。该研究结果与现在的结论相矛盾。
　　此后研究学者一直在探讨Hcy水平在糖尿病患者中是否降低，最近研究表明[20]，DN是一种慢性炎性疾病，其由一系列細胞因子参与，包括白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α以及同型半胱氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制物C。有学者[21]通过对168例T2DM患者和56例健康志愿者（对照组）进行了Hcy、胱抑素C（Cys C）和尿微量白蛋白的检测，用尿微量白蛋白排泄率（UMAER）对血清Hcy和Cys C水平进行相关性分析，最后发现血清Hcy和Cys C水平随着DN的严重程度而持续升高，并得出血清Hcy和Cys C是检测早期DN并监测其进展的敏感性标志物。也有研究表明[22]，血清Hcy水平升高也与尿微量白蛋白排泄率增加有关。这次试验也进一步推翻了之前的研究结果，在糖尿病肾病方面有了进一步的进展。
　　HHcy与DN患者肾功能损害具有相互作用，一方面Hcy主要在肾中合成和代谢[23]，另一方面可能由于胰岛素抵抗或胰岛素减少引起Hcy代谢异常。国内一研究[24]证实Hcy可以作为T2DM的预测指标，同时有一大型荟萃研究[25]也表明了这一点。
　　夏国文等[26]通过比较300例T2DN和100例健康体检人员的血清Hcy水平，发现T2DN组的Hcy水平明显高于对照组，得出血清Hcy水平可以很好地预测DN的进展程度。黄大雄等[27]对110例可疑T2DN的患者进行分期并监测Hcy水平，最后发现Hcy与T2DN的临床进展有明显的正相关性，其阳性预测值为96.88%，阴性预测值为80.43%，可见其对早期T2DN的预测价值很大。进一步证实了HCY水平与糖尿病肾病之间的关系。
　　在一项荟萃分析研究中[25]，Hcy的代谢酶MTHFR基因与T2DM之间建立了联系，表明携带T等位基因的受试者患糖尿病的风险显著高于携带C等位基因的受试者。Haiyan Chen等[28]对中国人群进行研究，发现MTHFR基因突变可能增加DN的风险，但在日本人群中没有发现这种联系，本次荟萃分析表明，这种不一致的结果可能与种族和病程有关。Xianhui Qin等[29]的研究发现MTHFR C→T增加了糖尿病的风险，尤其在BMI较高或HDL-C水平较低的人群中。
　　一项国内研究[30]将417例2型糖尿病患者分为糖尿病肾病组及非糖尿病肾病组，通过测其MTHFR基因型及Hcy水平，最后得出DN及NDN组MTHFR基因型无明显差异，CC及CT基因型血清Hcy无明显差异，而TT基因型的Hcy水平明显增高，同时发现MTHFR基因参与Hcy的代谢过程，影响着Hcy的代谢水平。
　　4 展望
　　现有的临床及实验研究表明，T2DN的进展受遗传因素和外界环境因素的共同影响，目前为了更加准确地研究其疾病的发生发展过程，将从基因及分子学的角度进行分析，MTHFR基因参与Hcy的代谢过程，其基因型的多态性也导致了HHcy，这将与T2DN的严重程度有关，可对人群中携带MTHFR 基因TT型及T等位基因的人及早进行干预，降低T2DN的严重程度。当从基因及分子角度考虑疾病时，其对今后疾病的早期预测、防范及靶向治疗均有较好的临床意义。
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