CYP2C19基因多态性与肇庆地区动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者氯吡格雷疗效的相关性研究

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　　【摘要】 目的 探讨CYP2C19基因多态性与肇庆地区动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者服用氯吡格雷疗效的相关性。方法 选择肇庆地区动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者206例作为实验组， 测定所有患者CYP2C19基因型， 根据患者体内CYP2C19酶活性将患者分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。实验组患者均采用氯吡格雷进行治疗， 采用血栓弹力图（TEG）测定血小板抑制率， 根据血小板抑制率将患者分为氯吡格雷治疗相关的血小板高反应组（HTPR组， 血小板抑制率<50%， 24例）和血小板非高反应组（nHTPR组， 血小板抑制率≥50%， 182例）。分析比较HTPR组和nHTPR组的临床资料及CYP2C19基因型对氯吡格雷抑制血小板聚集作用的影响， 比较不同CYP2C19基因型之间血小板抑制率， 并对患者进行1年的随访， 记录比较不同基因型患者脑梗死复发率。结果 HTPR组和nHTPR组患者的性别、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、饮酒、使用β-受体阻滞剂、使用钙离子通道阻滞剂（CCB）类药物、使用他汀类药物、使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物、血小板计数、血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇情况比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HTPR 组和nHTPR 组患者的CYP2C19 基因型情况比较差异具有统计学意义（P<0.05）。所有患者CYP2C19基因分布频率均符合 Hardy-Weinberg 平衡。实验组不同CYP2C19基因型中， 快代谢型患者的HTPR比率0（0/85）明显低于中间代谢型、慢代谢型的14.61%（13/89）和34.38%（11/32）， 差异具有统计学意（P<0.05）。实验组快代谢型患者的血小板抑制率显著高于中间代谢型、慢代谢型患者， 差异具有统计学意义（P<0. 05）。随访1年， 实验组快代谢型患者的1年内脑梗死复发率0（0/85）显著低于中间代谢型、慢代谢型患者的11.24%（10/89）、21.88%（7/32）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷在治疗动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者的疗效， 对临床中氯吡格雷的应用有重要的指导意义。
　　【关键词】 CYP2C19;脑梗死急性期;氯吡格雷;血小板高反应性
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.12.011
　　脑梗死（cerebral infarction， CI）又称为缺血性脑卒中（ischemic stroke）， 约占全部脑卒中的70%[1]， 脑梗死好发于>50岁、有吸烟、饮酒等不良嗜好的老年人。在脑梗死的急性期虽可以采取溶栓治疗[2]， 但却存在治疗时间窗（3～6 h） 较短， 医院医疗条件有限， 易诱发脑出血等缺点， 不能在大多数患者中开展。因此目前对于动脉粥样硬化性脑梗死急性期治疗多以抗血小板凝聚治疗为主， 常用药物即为氯吡格雷， 氯吡格雷是一种二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）受体阻滞剂， 可与血小板膜表面ADP受体结合， 具有使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合的作用， 从而抑制血小板相互聚集。但氯吡格雷治疗后的临床效果存在明显的个体差异， 有研究表明， 其疗效的差异可能与CYP2C19基因的多态性有关， 故本研究以206例肇庆地区动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者为研究对象， 探讨CYP2C19基因多态性与肇庆地区动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者服用氯吡格雷疗效的相关性， 现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选取2017年1月15日～2019年1月15日本院收治随访的206例动脉粥样硬化性脑梗死急性期患者作为实验组， 男85例， 平均年龄（60.8±9.1）岁;女121例， 平均年龄（61.1±7.6）岁;合并高血压185例， 糖尿病84例;高脂血症35例， 有吸烟史78例， 有饮酒史15例。纳入标准：①实验组均经过头颅核磁共振成像（MRI）证实， 均符合中华医学会神经病学分会脑血管病组制定的诊断标准;②实验组患者均服用氯吡格雷75 mg/d， 连续服用时间>7 d;③均禁用其他抗血小板、抗凝药和溶栓药。排除标准：①对以上药物过敏或不能耐受者;②近期有出血倾向者;③有严重肝脏、肾脏疾病者;④凝血功能障碍者;⑤近1个月内有重大外科手术者;⑥使用其他抗血小板、抗凝药和溶栓药;⑦不配合治疗或有精神病史者。所有患者均对本次研究完全知情， 自愿参与并签署知情同意书， 本研究上报至医学伦理委员会， 并通过了审查。
　　1. 2 治疗方法 实验组患者在入院接受治疗后， 均給予维持生命体征、处理并发症等对症治疗， 并在此基础上均给予硫酸氢氯吡格雷片[商品名：波立维， 赛诺菲（杭州）圣德拉堡民生制药有限公司， 国药准字J20130083]75 mg/d， 口服， 并禁用其他抗血小板、抗凝药和溶栓药， 但可同时使用CCB、 ARB、β-受体阻滞剂、ACEI、他汀类或硝酸酯类等药物。所有患者均治疗7 d。
　　1. 3 CYP2C19基因型测定 在治疗前采集所有患者的空腹静脉血5 ml， 标本均外送广州金域医学检验中心有限公司进行检测， 通过限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）方法进行基因检测。首先使用DNA提取试剂提取DNA， 聚合酶链式反应（PCR）扩增引物选择根据CYP2C19的核苷酸序列。扩增后按照每20 μl PCR产物添加1 μl限制性内切酶和4 μl缓冲液进行酶切， 对其进行凝胶电泳后分析结果， 判断基因型。而后根据患者体内CYP2C19酶活性将患者分为快代谢型（基因型为CYP2C19*1/*1）、中间代谢型 （基因型为CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17、CYP2C19*3/*17）和慢代谢型（基因型为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）。 　　1. 4 血栓弹力图测定血小板抑制率 实验组患者连续服用氯吡格雷7 d后， 晨起空腹抽取静脉血5 ml， 2 h 内用血栓弹力图分析仪（TEG5000， 美国Haemoscope 公司）测定， 选择血小板激活剂ADP计算氯吡格雷血小板抑制率。根据血小板抑制率将患者分为氯吡格雷治疗相关的血小板高反应组（HTPR组， 血小板抑制率<50%， 24例）和血小板非高反应组（nHTPR组， 血小板抑制率≥50%， 182例）。
　　1. 5 临床随访 对实验组患者进行为期1年的门诊随诊， 详细记录脑梗死复发情况。复发率=复发例数/总例数× 100%。
　　1. 6 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 HTPR组与nHTPR组的临床资料比较 HTPR 组和nHTPR 组患者的性别、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、饮酒、使用β-受体阻滞剂、使用CCB类药物、使用他汀类药物、使用ACEI/ARB 类药物、血小板计数、血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇情况比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HTPR 组和nHTPR 组患者的CYP2C19 基因型情况比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 实验组不同CYP2C19基因型患者血小板抑制率比较 所有患者CYP2C19基因分布频率均符合 Hardy-Weinberg 平衡。实验组不同CYP2C19基因型中， 快代谢型患者的HTPR比率0（0/85）明显低于中间代谢型、慢代谢型的14.61%（13/89） 和34.38%（11/32）， 差异具有统计学意（P<0.05）。实验组快代谢型患者的血小板抑制率显著高于中间代谢型、慢代谢型患者， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2. 3 不同CYP2C19基因型患者脑梗死复发情况比较 随访1年， 实验组快代谢型患者的1年内脑梗死复发率0（0/85）显著低于中间代谢型、慢代谢型患者的11.24%（10/89）、21.88% （7/32）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　脑梗死是一种常见的脑血管疾病， 该病急性期的病理表现为缺血区脑组织苍白伴轻度肿胀， 神经细胞、胶质细胞及内皮细胞呈明显缺血改变[3]， 该时期的治疗除一般治疗外， 应及时给予抗血小板治疗， 氯吡格雷即是抗血小板药物的一种， 具有口服易吸收、与血浆蛋白结合率高等特点， 其可通过选择性抑制ADP与其抑制血小板受体的结合， 进而抑制血小板聚集[4-9]。但氯吡格雷治疗后的临床效果存在明显的个体差异， 患者在应用常规剂量氯吡格雷后血小板功能不能得到有效抑制， 会再次引发急性或亚急性临床缺血事件， 称为氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性（high on-clopidogrel treatment platelet reactivity， HTPR）。血小板高反应性是脑梗死再发的主要危险因素[10-14]， 从本研究结果分析出， 血小板高反应性的发生可能与患者年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟饮酒史、β-受体阻滞剂、CCB类药物、他汀类药物、ACEI/ARB 类药物、血小板计数、血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等因素无关， 而与患者CYP2C19基因的多态性有关。且所有患者CYP2C19基因分布频率均符合 Hardy-Weinberg 平衡。实验组不同CYP2C19基因型中， 快代谢型患者的HTPR比率0（0/85）明显低于中间代谢型、慢代谢型的14.61%（13/89）和34.38%（11/32）， 差异具有统计学意（P<0.05）。实验组快代谢型患者的血小板抑制率显著高于中间代谢型、慢代谢型患者， 差异具有统计学意义（P<0. 05）。说明氯吡格雷在快代谢型患者中氯吡格雷活性代谢物水平较高， 抗血小板凝集作用发挥较好。且在后期随访的1年内， 实验组快代谢型患者的1年内脑梗死复发率0（0/85）显著低于中间代谢型、慢代谢型患者的11.24%（10/89）、21.88%（7/32）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。可能与中间代谢型及慢代谢型患者氯吡格雷活性代谢物水平偏低， 出现氯吡格雷抵抗， 从而导致脑梗死病情进展加重， 影响神经功能恢复有关。
　　综上所述， CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷在治疗脑梗死患者时的疗效， 对临床中氯吡格雷的应用有重要的指导意义， 提示医师在用药时应注重实施个体化方案， 根据患者的基因型合理选择药物。CYP2C19基因多态性对氯吡格雷这种抗血小板聚集药物的疗效具有重要影响。
　　参考文献
　　[1] 张江霞. 丁苯酞软胶囊联合血塞通治疗脑梗死的疗效观察. 中国实用神经疾病杂志， 2016， 19（15）：118-119.
　　[2] 黄彩球. 尿激酶静脉溶栓疗法治疗急性脑梗死的临床疗效观察. 实用心脑肺血管病杂志， 2013， 21（2）：13-14.
　　[3] 王斌， 吉沛華. 奥扎格雷钠和疏血通联合应用治疗急性脑梗死40例临床观察. 中国初级卫生保健， 2013， 27（5）：109.
　　[4] 徐吉淋， 杨人强. 氯吡格雷抗动脉粥样硬化的研究进展. 广东医学， 2015， 36（21）：3406-3408.
　　[5] 饶子龙， 郑华光， 王菲， 等. 血栓弹力图凝血酶原通道检测指标在评价急性缺血性脑血管病患者高血小板反应性以及预测复发缺血事件中的价值. 中国卒中杂志， 2016， 11（3）：207-214.
　　[6] 陈慧， 严威， 吴小盈， 等. 血瘀证和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗和PCI术预后的关系. 中国中西医结合杂志， 2010， 30（12）：1245-1249.
　　[7] 李海蓬. CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究. 天津医科大学， 2013.
　　[8] 郭朝群， 孙建赟， 袁莉莉， 等. CYP2C19、PON1基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷治疗预后的相关性研究. 皖南医学院学报， 2017， 36（4）：329-332.
　　[9] 洪丹丹. 细胞色素P450酶（CYP2C19与CYP3A5）基因多态性对氯吡格雷治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病患者疗效的影响. 福建医科大学， 2009.
　　[10] 胡瑛， 谈红， 陈英剑， 等. 冠心病PCI患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗及预后关系. 中国分子心脏病学杂志， 2015（2）： 1250-1255.
　　[11] 朱文瑶. CYP2C19基因多态性与颈动脉支架置入术后氯吡格雷治疗临床疗效的关系. 第三军医大学， 2016.
　　[12] 蔡泓敏. MDR1， CYP2C19和CYP3A5基因多态性与氯吡格雷抗凝疗效关系的研究. 河北北方学院， 2014.
　　[13] 江秀龙， 张旭， 陈兴泳， 等. CYP2 C19基因多态性与急性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的关系. 临床神经病学杂志， 2015（4）：255-258， 261.
　　[14] 倪贵华， 赵卫东， 田向阳， 等. CYP2C19和ABCB1基因多态性对脑梗死患者的氯吡格雷反应性和血管性事件的影响. 中华神经科杂志， 2016， 49（7）：526.
　　[收稿日期：2019-01-04]
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