氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征疗效与安全性的Meta分析

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　　摘要：目的  系統评价氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征的疗效。方法  计算机检索英文数据库Embase、Pubmed、The Cochrane Library以及中文数据库CBM、CNKI和WanFang Data，搜集有关氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征的相关临床研究，且研究必须为随机对照试验（RCT）。检索时限从2008年1月～2019年1月。由三位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入的各项临床研究之间的偏移风险[Tau2=0.00;Chi2=3.35;df=10（P=0.97）;I2=0]后，运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果  最终纳入11项临床研究，包括2518名患者。Meta分析结果显示：与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林能明显提高治疗的有效率[OR=3.12，95%CI（2.20，4.42），P<0.00001]，其中部分研究报道了氯吡格雷联合 阿司匹林治疗急性冠脉综合征的同时，肌钙蛋白的含量出现了降低[OR=4.94，95%CI（1.77，13.79），P=0.002];对报道中的不良反应（包括心血管事件的发生、血小板的降低、出血等）进行分析，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  氯吡格雷联合阿司匹林能提高对患有急性冠脉综合征的患者的疗效，并且可能不增加不良反应的发生率。由于受纳入的临床研究质量的限制，上述结论还需通过更多的质量更高的研究予以验证。
　　关键词：急性冠脉综合征;氯吡格雷;阿司匹林;Meta分析
　　中图分类号：R541.4                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.021
　　文章编号：1006-1959（2019）11-0076-05
　　Abstract：Objective  To evaluate the efficacy of clopidogrel combined with aspirin in the treatment of acute coronary syndrome.Methods  We searched the English database Embase， Pubmed， The Cochrane Library and Chinese database CBM， CNKI and WanFang Data， collect relevant clinical studies related to clopidogrel plus aspirin treatment of acute coronary syndrome， and studies must be randomized controlled trials （RCT）. The search time limit is from January 2008 to January 2019. Three reviewers independently screened the literature， extracted the data， and evaluated the risk of migration between the included clinical studies [Tau2=0.00; Chi2=3.35; df=10 （P=0.97）; I2=0] Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results  Finally，11 clinical studies were included， including 2，518 patients. Meta-analysis showed that clopidogrel combined with aspirin significantly improved the efficacy of treatment compared with aspirin alone [OR=3.12， 95% CI （2.20， 4.42），P<0.00001]， some of which reported chloropyrryl While germination combined with aspirin in the treatment of acute coronary syndrome， troponin content was reduced [OR=4.94， 95% CI （1.77， 13.79），P=0.002]; adverse reactions reported （including cardiovascular events） The occurrence， thrombocytopenia， hemorrhage， etc. were analyzed，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion  Clopidogrel combined with aspirin can improve the efficacy of patients with acute coronary syndrome and may not increase the incidence of adverse reactions. Due to the limitations of the quality of the included clinical studies， the above conclusions need to be verified by more quality studies. 　　Key words：Acute coronary syndrome;Clopidogrel;Aspirin;Meta-analysis
　　急性冠状动脉综合征（ACS）主要是由于心肌缺血引起的一组临床综合征。其中冠脉血管内形成的粥样硬化斑块破裂或被侵袭后进一步造成的不完全性或完全性闭塞性血栓被认为是大多数ACS的主要病理基础，具有较高的发病率、致残率和致死率，临床见于急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛（UA）。作为一种严重的心血管疾病，患者常表现为发作性的胸骨后疼痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量以及寿命。如若及时采取恰当的治疗措施，则可大大降低病死率，并减少并发症，改善患者的预后。血小板在ACS发生发展过程中发挥了重要的作用，阿司匹林是临床上常用的抗血小板药物，通过抑制血小板的前列腺素环氧酶来抑制血小板代谢，降低血小板的聚集。临床实践表明，单独使用阿司匹林的临床疗效不显著且不良反应发生率较高。氯吡格雷是噻氯匹定的衍生物，可选择性地二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板活化，主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病，尤其适用于不宜使用阿司匹林等其他抗血小板药物治疗的患者。阿司匹林、氯吡格雷通过不同途径抑制血小板的聚集。目前将两者联合，用于治疗ACS的临床研究越来越多。主要目的是减少两者用药量，降低单用两种药产生不良反应的几率。但目前尚没有文章对阿司匹林联合氯吡格雷联用于ACS的疗效进行综合评定。本研究旨在运用Meta分析的方法，评价阿司匹林联合氯吡格雷治疗ACS的疗效和安全性。
　　1资料与方法
　　1.1检索策略  运用网络数据库为基础，以计算机为媒介，检索英文数据库Embase、Pubmed、The Cochrane Library以及中文数据库CBM、CNKI和WanFang Data，搜集有关氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征的相关临床研究。检索时限从2008年1月～2019年1月。英文检索词有：“Acute coronary syndrome”“Clopidogrel”“Aspirin”以及相关派生检索词;中文检索词有：“急性冠脉综合征”“氯吡格雷”“阿司匹林”。
　　1.2纳入与排除的标准
　　1.2.1纳入标准  ①纳入研究类型：临床研究并且研究方法为随机对照实验（RCT）;②研究对象：经过临床诊断确诊为急性冠脉综合征且研究内容不具体到急性冠脉综合征的特一类型;③干预措施：对照组（control）在临床常规治疗的基础上加用阿司匹林;实验组（experimental）在對照组治疗用药基础上加用氯吡格雷;④评价指标：两组治疗有效率（即临床疗效，其评定标准为心绞痛临床症状和体征消失，或心绞痛发作频数较治疗前减少超过80%，为显效;治疗后心绞痛临床症状和体征有所减轻，心绞痛发作频数较治疗前减少50%～80%，为有效;治疗后心绞痛症状和体征没有改善，心绞痛发作频数较治疗前减少小于50%，为无效。此处显效和有效均看作有效，作为一种变量）;肌钙蛋白出现下降量表;不良反应量表（不良反应包括心血管事件发生，血小板减少或者出血等）。
　　1.2.2排除标准  ①研究方法中分组没有运用随机分组或没有说明运用随机方法;②研究对象无明确诊断标准或者诊断标准只局限于急性冠脉综合征诊断中的其中之一;③常规治疗基础上加用其他治疗的;④用药不是本题两药之间联用或联用了其他药物;⑤论文重复发表导致数据重复;⑥实验数据缺失或有误。
　　1.3文献筛选  从课题确定到论文筛选，再到对纳入研究的偏倚风险评价，再次筛选，均是由3名评价员独立完成，并交叉核对，确认无分歧后，将研究资料和数据进行整合。资料和数据提取的内容包括纳入研究的基本信息，具体数据，偏倚评价的关键要素等。纳入临床研究的偏倚风险，采用Cochrane手册针对临床研究的偏倚风险评价工具进行评价[6]。
　　1.4统计学分析  采用RevMan5.3软件进行Meta分析。整体采用M-H统计法进行统计，对纳入的计数资料，采用相对危险度比值比（OR值）和95%CI作为效应指标。对于纳入的各项临床研究结果的异质性采用Z检验。当各研究之间的异质性压低至可忽略时（P>0.10，I2≤25%），采用随机效应模型进行Meta分析（采用随机效应模型一方面可以更好地反应异质性，一方面不会影响分析结果）。
　　2结果
　　2.1文献检索的结果  初检共获得171篇相关文献，其中包括中文文献39篇，英文文献132篇。通过题目再筛-重复文献筛选-摘要筛选-正文筛选，共筛选出中文文献11篇，英文文献0篇，包含2518名患者。
　　2.2纳入研究的基本特征  ①纳入最近10年的临床研究，报道最新的临床数据分析结果;②年龄跨度大，具有较好的代表性;③大部分研究患者符合ACS的诊断标准，且未经过皮冠脉介入术治疗等条件;④干预措施报道准确，符合临床用药规范，对指导临床有较好的代表性;⑤观察周期均在4周以上，可以较好的反应药效以及统计不良反应的发生情况，见表1。
　　2.3纳入研究的偏倚风险的评估结果  由于论文内容叙述简短，数据描述不全，无法查找各项随机试验具体全面的试验数据，故本次Meta分析存在偏倚的风险。但从各项论文报道的数据层次上，整合后的偏倚风险较低[Tau2=0.00;Chi2=3.35;df=10（P=0.97）;I2=0]，Meta分析结果较为可信，见表2。
　　2.4 Meta分析的结果
　　2.4.1临床疗效  共纳入11项研究[7-17]，随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组治疗的临床有效率[OR=3.12，95%CI（2.20，4.42）]高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图1。 　　2.4.2肌钙蛋白出现下降  共纳入3项研究[13，14，15]，随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组有效的减低了患者体内肌钙蛋白含量[OR=4.94，95%CI（1.77，13.79）]，并且降低效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图2。
　　2.4.3不良反应发生率  共纳入6项研究[7，8，10-13]，随机效应模型进行Meta分析，结果显示：实验组的不良反应发生率与对照组比较，差异无統计学意义（P>0.05），见图3。
　　3讨论
　　本研究运用循证医学的原理，评价氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征的疗效与安全性。全面检索从2008年1月～2019年1月国内外公开发表的有关本题的相关文献，严格按照所指定的文献纳入与排除标准，经过逐层筛选，将最终筛选确定的文献进行Meta分析。结果表明，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联用阿司匹林能明显提高治疗急性冠脉综合征的有效率，并降低患者体内肌钙蛋白的含量，差异有统计学意义（P<0.05）。在对不良反应的分析中，对于心血管事件的发生率、凝血功能障碍、出血等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明实验组与对照组的给药方式在特定剂量下，不增加不良反应的发生率;由于存在个体差异，病情的严重程度亦不相同，且数据比较无统计学意义，无法断定会减少或增加不良反应的发生率。
　　本研究纳入的11篇临床研究文献均采用随机对照试验，且两组在病种、年龄、性别、家族史、生长环境等外界因素比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。但是文献质量总体偏低，纳入的研究分别在随机方法是否清楚、是否使用盲法、分配是否隐藏、结果数据是否完整性、是否存在选择性的报告试验研究结果以及其他偏倚控制等方面均未得到阐述，这些都有可能会影响后期对数据的分析结果，影响合并后对临床疗效和安全性的评价结果。基于纳入的标准的限制，所纳入的文献均为中文文献，英文文献无可靠文献，因此缺乏部分国外用药的临床试验，故本文在研究人群和地域上受到限制，无法广泛适用。缺失的文献数据，有可能降低合并结果的可信度。
　　综上所述，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联用阿司匹林能有效的治疗急性冠脉综合征，且不良反应没有明显的差异，这对临床医师优化对患有急性冠脉综合征的患者的治疗方案具有一定的指导意义。受到纳入研究质量的影响，上述结论需进一步开展大样本、高质量的RCT进行验证。
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　　收稿日期：2019-3-4;修回日期：2019-3-25
　　编辑/肖婷婷
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