糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展

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　　【摘要】众多疾病的发生发展离不开糖代谢，糖尿病和肿瘤是受其影响较为严重的疾病。隨着患者人数的逐年递增，寻找合适的治疗途径急不可待。葡萄糖转运蛋白家族（GLUTs）是协助葡萄糖转运的主要分子。糖尿病病因之一为胰岛素抵抗，进而影响了葡萄糖转运。葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是胰岛素靶器官中协助葡萄糖转运的主要蛋白质，该蛋白将外界葡萄糖摄取入细胞内，可降低血糖改善糖尿病。如今，研究证实糖尿病患者的肿瘤发病率极高，并发现在肿瘤细胞中，GLUT4的表达受到影响，肿瘤细胞大量摄取葡萄糖将会导致肿瘤大量增殖。因此，GLUT4在不同疾病中表达情况存在差异。针对GLUT4该分子开发新型靶向药物有助于治疗该些疾病。本文就GLUT4上游分子对其影响，及其在糖尿病和肿瘤中的表达进行综述。
　　【关键词】GLUT4;糖尿病;肿瘤
　　【中图分类号】Q291 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.14..03
　　现代人的不良生活习惯导致糖尿病和肿瘤等疾病高发。如今，肿瘤仍为高患病率、高致死率疾病，且糖尿病患者人数逐年增多，肿瘤和糖尿病严重威胁人类健康[1-2]。众所周知，糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，胰岛素抵抗为其主要病因之一。目前有研究证实，糖尿病患者有较高的患肿瘤风险[3]。20世纪20年代，Warburg博士发现肿瘤细胞比正常细胞摄取更多的葡萄糖并分泌乳酸，这一过程被称为“Warburg效应”[4]。因此，肿瘤也可称为代谢性疾病。近几十年来，研究证实Warburg效应是癌细胞的标志，对癌细胞的增殖与生存具有重要意义，并发现GLUT4在癌细胞的生长增殖中也发挥着重要作用。研究显示，在糖尿病中GLUT4与胰岛素抵抗关系密切，主要分布于骨骼肌和脂肪组织中，当受到胰岛素、Ca2+等刺激后，GLUT4储存囊泡从细胞内转移到细胞膜上，摄取葡萄糖[5-6]。因此，基于两种疾病的密切联系，本文就GLUT4与糖尿病和肿瘤的相关研究进展进行综述。
　　1 糖尿病与GLUT4
　　糖尿病是一种糖代谢紊乱性疾病，病因之一为胰岛素抵抗，表现为组织对正常浓度的胰岛素敏感性降低，组织细胞中葡萄糖转运体摄取葡萄糖功能受到影响。葡萄糖转运体分为两类：一类是钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT），以主动转运方式逆浓度梯度转运葡萄糖;另一类为易化扩散的葡萄糖转运体（GLUT）[7]。GLUT1、2、4蛋白主要对糖代谢疾病发生发展有影响。其中，GLUT4主要分布于对胰岛素敏感的部位，如骨骼肌，脂肪组织，以GLUT4储存囊泡（GSVs）形式，从细胞内储存池转移到质膜，在质膜上沉积GLUT4蛋白后，葡萄糖的摄取将会大幅度增加。因此该蛋白与糖尿病密切相关。在细胞表面，GLUT4允许将葡萄糖的浓度降低至肌肉和脂肪细胞中[8]。在细胞内，葡萄糖通过葡萄糖激酶在肝脏和其他组织中快速磷酸化，形成葡萄糖-6-磷酸，进入糖酵解或聚合为糖原[9]。葡萄糖-6-磷酸不能从细胞中扩散，这也有助于维持葡萄糖浓度梯度，促使葡萄糖经被动转运进入细胞。若这一步骤受损，将会导致体内代谢不平衡。
　　1.1 骨骼肌细胞与GLUT4
　　葡萄糖转运是骨骼肌利用葡萄糖的限速步骤，运动能有效改善早期糖尿病。Ramlal等人[10]利用糖尿病动物模型证实骨骼肌细胞内、外膜上GLUT4蛋白含量少于正常组。肌肉收缩是促进骨骼肌GLUT4表达的一项重要调节因素，进行不同的运动后，正常大鼠骨骼肌GLUT4蛋白含量上升30%～200%不等[11]。因此适当的运动，有助于GLUT4蛋白表达的提高，从而有效摄取葡萄糖。其主要可通过胰岛素信号通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，也称AKT）信号通路来改善[12-13]。随着中医药事业的逐步发展，一些中药被证实具有改善糖尿病的作用，方传明[14]通过实验证实，用参芪复方给糖尿病大鼠灌胃，Western blot结果显示GLUT4蛋白含量与单纯运动的糖尿病大鼠无显著差异，与糖尿病大鼠相比显著提高，但参芪复方有降高糖、升低糖的作用，能够有效防治运动后低血糖的发生。此外，中药某些成分例如小檗碱、人参皂苷、类黄酮等也可激活肌肉中AMPK信号通路和PI3K/AKT信号通路促进GLUT4的转运[15-16]。
　　1.2 脂肪细胞与GLUT4
　　脂肪细胞吸收葡萄糖能力虽然比骨骼肌细胞弱，但在糖尿病糖代谢紊乱中起着重要作用，当脂肪组织产生胰岛素抵抗时，其产生的内分泌物质例如瘦素、脂联素、IL-6、TNF-α等会影响胰岛素的生物效应及受体细胞敏感性[17]。邱贵娟[18]通过实验证实，胰岛素抵抗的脂肪细胞脂联素含量降低，瘦素含量增加，IL-6、TNF-α表达增加，锌α2糖蛋白（ZAG）作为一种新型的脂质动员因子，在脂肪组织中主要通过P-AKT/GLUT4信号通路抑制GLUT4表达。糖尿病患者体内炎症因子在血清中分泌表达增加，脂肪组织中脂肪酸氧化代谢受损是产生炎症的原因之一，可导致GLUT4的转位障碍并干扰胰岛素信号通路。其中游离脂肪酸（FFA）通过炎症信号通路阻滞GLUT4的转运使GLUT4表达减少[19]。
　　1.3 肝细胞与GLUT4
　　肝脏为人体最大的代谢器官，同时也是胰岛素作用的主要靶器官，在糖脂代谢中发挥重要作用。糖尿病导致的肝损伤，其肝结构功能异常，糖脂代谢紊乱，最后高血糖加重肝的损伤，因此肝细胞受损在疾病发展中是一个恶性循环过程[20]。有研究表明，通过白背三七提取物作用于胰岛素抵抗的肝细胞，发现其GLUT4含量比模型组高，说明白背三七可促进GLUT4的转运[21]。在糖尿病大小鼠研究中，肝脏中的GLUT4往往处于较低表达水平[22]。本实验室通过白背三七水提物给糖尿病大鼠灌胃治疗，通过Western blot和PCR等实验研究，结果显示，糖尿病大鼠肝脏组织中GLUT4的表达增加。因此我们推测，白背三七也可通过改善肝脏组织中GLUT4的表达量，达到治疗糖尿病的作用。 　　2 肿瘤与GLUT4
　　恶性肿瘤常称之为基因疾病，其實它还是一种代谢性疾病。糖代谢有线粒体氧化磷酸化途径及糖酵解途径。在肿瘤细胞中，约50%ATP通过糖酵解途径产生，肿瘤细胞通过消耗大量葡萄糖促进新陈代谢，维持生存、生长和增殖。糖酵解中间产物可以为合成代谢提供原料。其中，乳酸的增加可分解破坏肿瘤细胞周围的细胞基质，促进肿瘤迁移[23]。肿瘤细胞无限增殖可导致细胞缺氧，而糖酵解通路可以提高组织细胞对缺氧的耐受性，避免氧化磷酸化诱导的细胞凋亡[24]。恶性肿瘤之所以用某些药物治疗没有效果，是因为GLUT参与到最初的糖酵解中[25]。肿瘤的恶性增殖导致肿瘤细胞对能量的需求增加，从而提高葡萄糖摄取，其中就是靠增加GLUT4表达和转位实现[26]。葡萄糖摄取是葡萄糖代谢中的关键限速步骤，针对GLUT4该靶点可运用于肿瘤治疗[27]。
　　2.1 结直肠癌与GLUT4
　　据流行病学统计，结直肠癌与代谢综合征有关，肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常症的患者患结直肠癌的概率较大[28-29]。近年来研究表明，结直肠癌和胰岛素抵抗患者有着共同的致病因素。GLUT4在结直肠癌患者中比正常人体内水平低，在同时患有代谢综合征和结直肠癌患者中，GLUT4表达更低，但具体机制还有待进一步研究[30]。不过可以确定的是，糖脂代谢的紊乱与结直肠癌有关。Li等人[31]通过体内外实验，得出糖酵解的负调控因子特定生长阻滞因子1（Gas1）能通过AMPK/mTOR/p70S6K信号通路调节细胞增殖及代谢，降低GLUT4表达。
　　2.2 乳腺癌与GLUT4
　　众所周知，乳腺癌种类繁多，雌激素是正常乳腺组织和乳腺癌中重要的激素。在雌激素受体阴性（ER-）人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的乳腺癌细胞中，拉帕替尼作为HER2的靶向药[32]，可阻止该ER-/HER2+人乳腺上皮细胞（HMECs）在3D培养中由非典型导管增生样腺泡（ADH）向导管原位癌（DCIS）样腺泡的发展，并发现，拉帕替尼主要通过对HER2/Akt信号的抑制，导致GLUT4的下调，从而使ER-/HER2+细胞对葡萄糖的摄取减少，细胞在3D培养中增殖减少，凋亡增加[33]。证实了GLUT4在该细胞系的雌激素依赖代谢中的重要性。不仅如此，激活的PI3K/AKT信号通路可影响GLUT4分子的转运。有学者通过shRNA使MCF-7中的GLUT4表达沉默，发现沉默GLUT4的MCF-7细胞使细胞增殖能力减弱并且促使细胞凋亡，诱导细胞新陈代谢改变使细胞中ATP产生减少[34]。令人惊奇的是，AKT为GLUT4的上游分子，但是GLUT4的沉默反作用于AKT，阻止其激活。
　　2.3 多发性骨髓瘤与GLUT4
　　在Blood上发表的文章中提示，GLUT4比GLUT1在多发性骨髓瘤中的作用更为重要，通过沉默GLUT4在骨髓瘤中的表达，在无葡萄糖的培养基中，骨髓瘤细胞繁殖能力降低，凋亡程度大幅提高，且在沉默GLUT4的肿瘤细胞中，控制细胞凋亡的髓细胞白血病基因-1（MCL-1）表达下调，导致细胞凋亡[35] 。因此，GLUT4是多发性骨髓瘤具有潜在的治疗靶点。研究表明，HIV蛋白酶抑制剂可以选择性抑制GLUT4表达及转运[36]。在Blood的研究中证明HIV蛋白酶抑制剂利托那韦可以抑制GLUT4上调。现有文献证明利托那韦和二甲双胍联用可主要降低MCL-1的表达，更好的治疗多发性骨髓瘤[37]。
　　3 展 望
　　糖酵解途径是人体中最重要的代谢途径，不仅关系到正常细胞的生长发育，也会影响肿瘤细胞的生长代谢，近年来，GLUT4转运蛋白在糖尿病和癌症中研究较为频繁。GLUT4作为各信号通路的下游分子，主要靠其发挥转运葡萄糖的作用。不同疾病中GLUT4的作用差异较大，在糖尿病患者中，GLUT4蛋白水平的提高可改善糖尿病;在肿瘤细胞中，GLUT4水平的提高导致肿瘤细胞的恶性增殖。若患者同时患有糖尿病和肿瘤疾病，应如何针对GLUT4蛋白进行治疗，这需要协同上、下游分子的相互作用。因此在研究中，除了要对上游分子加以干预，对下游分子也要有所重视，这将有助于研发更完善的治疗手段。
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