卵圆孔未闭与先兆性偏头痛相关性研究进展

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　　【摘 要】 卵圆孔未闭（PFO）是一种常见的先天性心脏病。近年来有很多的数据表明，卵圆孔未闭（Patent foramen ovale，PFO）与先兆性偏头痛（Migraine with aura，MA）、脑卒中、反常性栓塞等疾病存在着一定的相关性，已经越来越受到临床的关注。本文主要针对卵圆孔未闭与先兆性偏头痛的可能关系及其可能机制以及相关性进展进行阐述。
　　【关键词】 卵圆孔未闭;先兆性偏头痛;研究进展
　　【中图分类号】 R715  【文献标志码】A【文章编号】1005-0019（2019）12-285-01
　　1 PFO概述
　　1.1 解剖学基础 从胚胎发育28天起，原始心房的顶壁中线向内发育出一镰状隔膜向房室管方向生长，即原发隔，原发隔与房室管发生的内膜垫间构成的孔为原发孔。随着原发隔的向下生长，其与心内膜垫构成的孔为继发孔。胚胎40天左右，其右侧由房顶部又发育一隔膜，即继发膜，向下生长遮盖继发孔，下缘成新月形，与原发隔残迹围成一个孔即卵圆孔。胎儿期卵圆孔成开放状态，富氧脐静脉血经下腔静脉瓣引流经入此体循环，提供胎儿脑部血即其他器官氧供。胎儿出生后，左房压力高于右房，此孔闭合，不产生分流。
　　1.2 定义
　　卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是一种常见的先天性心脏病，由房间隔发育异常所导致。胎儿时期，由于肺不能接受血流，所以血液通过卵圆孔由右心房向左心房分流。出生后由于肺循环的建立，左心房压力增高，卵圆孔处的隔膜形成功能性闭合，约1年后完成解剖上的闭合。如果年龄超过3岁的幼儿该孔仍未闭合称为卵圆孔未闭[1]，正常成年人中有20% ～ 25% 的 PFO 或者不完全闭合[2]。而超声对于PFO的大小是根据缺口的范围而定，小PFO直径<0.2cm，中PFO直径在0.2-0.4cm，大PFO直径>0.4cm。
　　1.3 卵圆孔未闭的治疗
　　1.3.1 内科的保守治疗
　　药物治疗只能起到暂时的缓解偏头痛的作用，并不能完全根治。药物治疗对于年龄大的老人，可以减少因手术带来的创伤性，而且封堵手术在治疗的卵圆孔未闭方面有很多的并发症.所以首选的治疗方法是内科治疗，最常用的方法为单独使用抗血小板，很少单独使用VitK拮抗剂。在这些治疗方式中，美国国家实践指南采用的主要是抗血小板治疗。在生理学中，抗血小板的作用由于抗凝，因为抗凝有助于防止静脉内形成血栓，但是抗凝也会加大出血的危险性。有研究表明，患者出现小出血并发症最常见的原因就是抗凝治疗，而大出血的并发症没有显著的差异。临床上常常采用非甾体类抗炎药物、精神安定剂或止吐药抗组胺药、巴比妥酸盐以及阿片类药物等药物治疗。
　　1.3.2 卵圆孔未闭的封堵术治疗
　　卵圆孔未闭主要的治疗还是要外科治疗，将卵圆孔闭合是最主要的目的，缓解症状。放置封堵器是一种微创的手术方式。对于封堵器的设计需要符合几个标准：容易放置，高效率及有很少的副作用。在国外学者的研究中，MIST 是第一个用以评价卵圆孔未闭封堵术对偏头痛患者的疗效的随机试验，该研究结果显示行卵圆孔未闭封堵术者42%的患者的头痛天数较术前减少了一半，而对照组假手术组者23%的患者偏头痛的天数减少一半（P<0.05），差异具有统计学意义[3]。在国内学者的研究中，程锦浩等[4]研究证实，对术后1.3.6个月复查封堵器位置良好，未见封堵器移位和残余分流，6个月复查时右心声学造影未见明显RIS。随访得出PFO封堵术后MA、MO患者的HTT-6评分显著减少（P<0.05），术后偏头痛对生活质量的影响明显降低;PFO封堵术后MA、MO患者平均发作频率明显下降（ P<0.05），头痛程度明顯减轻（P<0.05）。在李青等[5]研究中也发现60例偏头痛患者，对卵圆孔未闭的患者实施介入封堵术治疗，治疗后的发作频率，持续时间、头痛程度低于治疗前，差异具有统计学有意义（P< 0.05）。
　　2 MA概述
　　2.1 定义
　　偏头痛（Migraine with Aura，MA）是当前临床最为常见的一种原发性头痛疾病，患者以持续、反复或者间断性的中度以及重度，搏动样头痛症状为主要特征，且头痛多集中在头颅一侧，持续时间高达4-72h，严重者甚至伴有恶心、呕吐等症状，对患者正常生活及工作均造成不利影响[6]。根据偏头痛的特点可分为两种类型，约15%为先兆性偏头痛（Migraine with Aura，MA），指在头痛之前或头痛发生时，常以可逆的局灶性神经系统症状为先兆;其余的85%为无先兆偏头痛（Migraine without Aura，MOA）。在过去，由于医疗水平的限制，人们也只是简单的以为偏头痛是单纯的神经系统疾病，并没有关注到PFO对全身疾病存在着一定的威胁。近年来，大量数据表明通过卵圆孔未闭的右向左分流（Right-to-left shunt， RLS）可能作为血栓、体液因子、血小板聚集物的通路，从而诱发各种疾病的先兆性偏头痛。先兆性偏头痛已经严重影响到人们的生活，可以说它是一种严重的慢性疾病。
　　2.2 先兆性偏头痛与卵圆孔未闭之间的关系
　　2.2.1 先兆性偏头痛与卵圆孔未闭之间存在相关性
　　偏头痛在男女患者中的发生比例为12%-25%：59%，在美国，约 13%以上的人患有偏头痛[2];在我国，2010 年的流行病学调查显示，偏头痛的发病率为 9.3%[7]，因偏头痛而带来的神经、精神障碍等疾病，已经严重影响到人们的生活水平，而且降低了生活质量。根据王天霞[8]的实验研究，可以得到MA 患者病发 PFO 的几率明显较高。通过刘占龙等[9]实验研究，可以得到结论为MA 组、MOA 组、对照组的RLS 发生率分别为68%、49.7%和28.6%，得出偏头痛患者RLS发生率显著升高，尤以 MA者更为明显。 　　2.2.2 先兆性偏头痛与卵圆孔未闭的大小的关系
　　我们都知道，右向左分流，血栓可以随血流通过。而静脉系统的血流可以绕开肺结构的过滤，直接进入动脉系统。PFO是分流最常见的原因，PFO的平均直径为4.9mm，能够让栓子堵塞大脑中动脉（3mm）和大部分皮层分支（1mm）。国外有研究显示，女性 PFO 直径比男性较大，女性 PFO 的平均直径约 5.6 mm，而男性 PFO 的平均直径约为4.7 mm[10]。这可能说明卵圆孔的大小直接影响着化学物质的通过率，孔径越大，通过的化学物质更多，从而增加的偏头痛的机率，这也反映出女性比男性更加容易发生偏头痛的根源。Lucas[11]也认为，MA 可能与大的PFO有关。因此对于卵圆孔未闭的大小与先兆性偏头痛之间的关系尚未有准确的定论，还需要继续进行相关性研究。
　　2.3 卵圆孔未闭与先兆性偏头痛之间关系的可能机制
　　2.3.1 矛盾栓塞假说
　　目前，对于卵圆孔未闭与先兆性偏头痛之间的机制尚未明确，推测矛盾栓塞（Paradoxical embolism， PDE）可能是引起先兆性偏头痛的机制，PDE是指静脉系统和右心房的血栓通过心脏内的交通从右心房进入左心系统，从而引起缺血性脑卒中和心、肾以及外周系统的栓塞。从近几年的临床报道得出，先兆性偏头痛在年轻人中的发病率也在逐年的增加，年轻人在剧烈运动或紧张时容易出现偏头痛，可以猜测是短暂的右心压力升高而出现RLS，引起血氧含量不足而诱发偏头痛。目前认为引起偏头痛的栓子，一般是小静脉栓子反向通过 PFO 进入脑部循环，加重了皮质扩散性抑制（CSD）[12]。总而言之，CSD 被认为是先兆性偏头痛的始发现象。TCD发泡试验和持续30min微栓子监测能够定量矛盾性栓子对脑的负荷，并可以来自于动脉远端的栓子相鉴别，因此可以看出超声是一个很好的无创鉴别手段。
　　2.3.2 化学物质的影响作用
　　其次，另外一种机制就是化学物质（包括：5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸以及其他微粒物质）通过未闭的卵圆孔没有经肺滤过而直接通过血流进入脑部末梢血管从而引起偏头痛。5-羟色胺（5-HT）主要经肺中单胺氧化酶代谢，假若存在RLS，5-HT 则可不通过肺代谢重新进入血液循环。从而血液中的5-HT浓度增高，以至于直接诱发偏头痛。
　　3 小结与展望
　　尽管目前一些数据表明关于PFO与先兆性偏头痛患者的存在着一定的相关性，但是在临床上还是存在很多争议。因此对于这研究仍然需要大样本量、严谨的对照设计来证明。同时在临床工作中应该在关注先兆性偏头痛患者的同时也不能忽略PFO患者，全面评估药物治疗与PFO封堵术的利弊，再者要结合患者个人情况，从而选择合适的治疗方式。对于PFO与先兆性偏头痛相关性的预防与治疗还有许多的问题需要得到解决，比如药物与封堵术的并发症的处理。
　　超声是一个无创，安全性很高，价格低廉的检查方式，对于诊断卵圆孔未闭与先兆性偏头痛的相关性是优越于其它影像学检查方式，是值得在临床上推荐的诊断方式，它独特的血流动力学方向的改变是一个无法替代的表现方式，因此，对于超声它是具有時代发展的前沿性。
　　综上所述，本文虽然没有确定PFO和MA之间的关系，但是本研究也是可以为临床医生提供参考，更加谨慎的对待PFO患者。
　　参考文献
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