中药复方对骨性关节炎干预机制的研究进展

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　　【摘要】目的：对近年来中药复方治疗骨性关节炎干预机制的文献进行归纳分析。方法：通过对中国知网、维普、万方和国外的PubMed数据库进行检索，对近年来有关中药复方对骨性关节炎干预机制的文献进行查阅。结果：发现中药复方主要从细胞因子水平、信号通路水平、基因表达水平等方面对骨性关节炎起到调控作用。结论：西医对骨性关节炎的基础实验研究和药理研究，不断证实了复杂的细胞因子-信号通路-基因表达轴的存在，长期西药维持治疗骨性关节炎逐渐暴露出明显毒副作用，患者难以耐受，然而中药复方在中医基础理论指导下，通过整体观念和辨证论治的思路进行多组分、多靶点、多环节、多途径的个体化治疗与细胞因子-信号通路-基因表达轴的复杂性不谋而合，表现出中药复方通过增效和减毒的辨证配伍在治疗骨性关节炎有着不可比拟的优势。
　　【关键词】中药复方;骨性关节炎;细胞因子;信号通路;基因表达
　　【中图分类号】R274.9【文献标志码】A【文章编号】1007-8517（20 `19）1-0075-05
　　AbstractObectivesLiteratureabouttheinterventionofChineseherbalcompoundinthetreatmentofosteoarthritisinrecentyearshasbeensummarizedandanalyzedinthispaper.MethodsBysearchingthethreemajordomesticdatabase：CNKI，CQVIF，WanfangandforeignPubmeddatabase，theliteratureontheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritisinrecentyearshasbeenreviewed.TheresultsshowthattheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritismainlyreferstoitsregulationofcytokinelevel，signalpathwaylevelandgeneexpressionlevel.ConclusionBasicexperimentalresearchandpharmacologicalstudyofosteoarthritisinwesternmedicinehasalsocontinuouslyconfirmedthepresenceofcomplexcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxis.Long-termtreatmentofosteoarthritisbywesternmedicinehasgraduallyexposeditsobvioustoxicsideeffectswhichpatientshavedifficultiesintolerating.However，guidedbythebasictheoriesoftraditionalChinesemedicine，Chineseherbalcompoundprovidesmulticomponet，multipletargets，multiplelinksandmultiplewaysofindividualizedtreatmentthroughtheconceptofholismandthethinkingofsyndromedifferentiation，whichcoincideswiththecomplexityofcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxisonthispoint.ThedialecticalcompatibilityofChineseherbalcompoundthroughsynergisticeffectandattenuationisanincomparableadvantageinthetreatmentofosteoarthritis.
　　Keywords：ChineseHerbalCompound;Osteoarthritis;Cytokines;SignalingPathway;GeneExpression
　　骨性關节炎（osteoarthritis，OA）是骨科临床疾病中以中老年人可动关节软骨退行改变及继发骨质增生为特征的慢性进行性关节疾病，临床以关节疼痛、畸形和活动受限为主要症状，其中60岁以上人群中OA患病率达50%，致残率可达53%[1]，其中以膝关节受累最为常见，Tang等[2]流行病调查膝骨关节炎人群患病率在国内分布不同，东北、西北、北部、东部、中南、西南地区分别为7.0%、10.8%、5.4%、5.5%、7.8%和13.7%。过去OA被认为是人类衰老过程中不可逆的关节退化现象，随现代医学证实OA是与一系列复杂因素相关，主要涉及细胞因子表达水平的过度、细胞信号通路的异常传导、基因蛋白的表达紊乱，由多种诱发因素触发，除年龄、性别、职业、文化教育程度，还涉及体质、衰老、炎症、肥胖、遗传、过度运动损伤等因素相互影响[3-4]，但OA的病因及发病机制均未明确。OA主要病理变化是关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊、关节液、韧带及周围肌肉其他组织，持续炎症损伤、组织结构渐进增生改变及骨质破坏、整体参与且非常复杂的病理演变过程[5]。OA治疗早期目标仅限于有效缓解关节疼痛，恢复功能，提升生活质量，延缓病情。OA晚期的手术干预、关节置换不可避免，面对人口老龄化，OA患病率逐年上升，对OA治疗研究越发迫切[6]，目前能够找到一种有效延缓OA疾病进程和改善其病情，对OA患者来说是极具潜力的治疗策略[7]。近年在OA治疗领域，中药复方对OA的治疗效果得到了患者的肯定和实验研究的佐证，它能够有效缓解症状，改善证候表现，延缓疾病进程，有着不可替代的临证价值[8-10]。因此，现将中药复方对OA治疗，从细胞因子水平调控、细胞信号通路水平调控、基因表达水平调控3个方面进行综述。 　　1对细胞因子的水平调控
　　OA的软骨细胞、关节液滑膜组织和血清中存在多种细胞因子，包括细胞炎症因子白细胞介素-1，6，7，17（IL-1，6，7，17）、抑制细胞炎症因子白细胞介素-4，10，11（IL-4，10，11）等，合成代谢因子如转化生长因子-β（TGF-β）、骨形态发生蛋白（BMP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），其他一氧化氮（NO）、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、基质金属蛋白酶-1，3，7，13（MMP-1，3，7，13）和金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）等，这些细胞因子在OA发展各个环节相互作用，共同促进和抑制炎症的发展[11]。其中IL-1β和TNF-α已经被实验证明在OA中发挥重要致炎作用，而有些细胞因子作用尚未明确[12-13]，中药复方通过降低细胞炎症因子和升高抑制细胞炎症因子来实现对OA的调控。潘贤峰等[14]发现补肾活血方治疗8周后、12周后，降低改良Hulth建立膝关节炎兔关节液中IL-6和MMP-13。王桂芳等[15]研究蚁龙通痹汤组和盐酸氨基葡萄糖胶囊组均能降低兔骨关节炎关节液中IL-1β、TNF-α和MMP-1表达，提高组织TIMP-1表达，在动物最大负荷和弹性模量和滑膜细胞病理形态观察中，蚁龙通痹汤组优于盐酸氨基葡萄糖胶囊组。郑业虎[16]临床发现膝骨关节炎患者，独活寄生丸联合塞来昔布观察组与塞来昔布对照组治疗后血清中IL-1、IL-6、白介素-8（IL-8）和血管内皮指标内皮素-1（ET-1）、关节压痛和静息痛指数明显降低，而血管内皮NO升高，观察组较对照组总有效率升高。刘继平等[17]发现蠲痹胶囊醇提组和水煎组，均降低大鼠骨关节炎的软骨细胞TNF-α和IL-1β以及关节液和血清中环氧化酶-2（COX-2）、NO、iNOS含量，组间无显著性差异。丁晓明等[18]临床观察四妙散试验组治疗寒湿痹阻证的膝骨关节炎，治疗后两组关节液TNF-α、IL-7、MMP-3比治疗前显著性降低，试验组TNF-α、IL-7、MMP-3的表达低于对照组，患者症状明显改善。赵乐等[19]在黄芪桂枝五物汤试验研究鼠阳虚寒凝型OA发现，治疗后血清中IL-4、C-反应蛋白（CRP）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和滑膜中iNOS含量降低，升高滑膜TGF-β、II型胶原和CD4+/CD8+表达，通过控制炎症反应，保护软骨细胞、胶原蛋白和蛋白多糖的合成，延缓OA病理进程。张静等[20]用腰痛宁胶囊治疗腰椎骨性关节炎发现，患者血清IL-1β治疗后明显下降，而TGF-β升高，治疗后有统计学意义。潘建科等[21]在胶原酶诱导的大鼠膝骨关节炎发现，龙鳖胶囊低、中、高剂量组在4周治疗后较造模组血清IL-1β、IL-6均显著降低和IL-10明显升高，与造模组有显著差异。
　　2对信号通路水平的调控
　　OA由一系列复杂因素引起，并不仅受单一细胞信号传导通路调节，而是在各种细胞因子作用下不同信号通路共同调节，目前证实OA发生和Wnt/β-catenin、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB信号通路有关联[22-24]。中药复方是通过干预信号通路某些靶点来治疗和调控OA病程。宋朋飞等[25]发现补肾活血方组滑膜细胞的β-catenin、下游基因CyclinD1和MMP-7表达显著下降，而采用糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）选择性抑制剂SB-216763干预组的β-catenin、CyclinD1和MMP-7表达明显上升，由此提出补肾活血方可能通过Wnt/β-catenin调控来控制OA。詹宏刚等[26]对膝骨关节炎患者予以独活寄生汤，治疗后Wnt5a、β-catenin、BMP-2mRNA表达下降明显，其抑制Wnt/β-catenin信号通路下游基因BMP-2mRNA，从而保护患者关节软骨达到缓解疼痛。还有学者[27-28]发现，独活寄生汤可能通过抑制凋亡因子B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）上调和下调促进凋亡因子Bax的表达，对线粒体凋亡通路和大鼠关节软骨细胞凋亡进行抑制，同时Caspase-3，9前体裂解可能和独活寄生汤减少细胞色素C的释放有关联。谈冰等[29]临床发现新风胶囊治疗组抑制NF-κB信号通路，下调IL-1、TNF-α、P50、P65、CRP、TAK1表达和上调IL-10，从而降低异常炎症反应和缓解患者症状。袁普卫等[30]在豚鼠膝骨关节炎发现蠲痹胶囊组和盐酸氨基葡萄糖组TO11样受体4（TLR4）、NF-κBp65和TNF-α表达下降，两组均可缓解豚鼠膝骨关节炎的关节软骨退化，蠲痹胶囊组更具优势，通过抑制NF-κB信号通路来降低TNF-α含量减轻膝骨关节炎的炎症反应。林飞太等[31]用独活寄生汤含药血清干预兔退变软骨细胞发现，含药血清组Caveolin-1、p-p38、IL-1β、MMP-3、MMP-13和TNF-α均降低，对p38MAPK信号通路的抑制从而抑制软骨细胞凋亡。高润成等[32]用麝香乌龙丸低、高剂量对兔膝骨关节炎关节软骨组发现，治疗后较模型组有显著差异，麝香乌龙丸能够降低p38MAPK、Caspase-3表达，对p38MAPK信号通路调控来对软骨细胞凋亡进行抑制。
　　3对基因表达水平的调控
　　OA发生过程中各种细胞因子、信号通路对基因表达调控有着非常重要作用，基因在OA转录表达与MicroRNAs（miRNAs）和mRNA有关联，miRNAs是机体在进化过程中自然存在的内源性非编码的具有阶段性、组织特异性、高度保守性的小分子单链RNA，其本身不翻译蛋白质且mRNA有明显区别，主要通过基因转录后基因表达调控发挥其生物学参与机体正常的生理活动[33-34]。随基因芯片发展，miRNAs参与OA的炎症反应已经被证实[35]，OA病理机制和miRNAs相关性研究也日益增多[36]，中药复方对基因表达水平调控治疗OA发展。Diaz-Prado等[37]研究分析发现723条miRNA有7条miRNA存在显著差异表达，其中OA关节软骨中miRNA-483-5p表达上调，同时下调miRNA-149、miRNA-634、miRNA-641、miRNA-1227、miRNA-576-5p、miRNA-583-3p表达。其他学者也证实miRNA-105、miRNA-149、miRNA-210、miRNA-488、miRNA-588、miRNA-634、miRNA-27b、miRNA-148a在OA疾病过程中有保护作用，而在OA关节软骨中miRNA-21、miRNA-145、miRNA-16-5p、miRNA-33a表達上升[38-48]。韩清明等[49]用补肾方对大鼠肾虚型膝骨关节炎治疗，用基因芯片技术测得补肾治疗组和模型组有显著差异，其中有52个基因有显著差异，上调基因25个，下调27个基因，补肾治疗组能够对软骨细胞抗凋亡和增殖基因上调，提升机能免疫，抑制蛋白酶和炎症因子，延缓软骨退化进程。阚卫兵等[50]在兔膝关节炎实验研究中应用基因芯片发现补肾活血方治疗组和模型组有显著差异，治疗组明显调控滑膜组织的基因，治疗组比模型组上调了1.8倍以上的有10个，治疗组在有明显下调基因中比模型组下调2倍以上有4个，补肾活血方可能在对基因的调控来抑制滑膜组织病变来促进修复。袁长深等[51]研究化瘀祛湿方对早期兔膝骨关节炎的滑膜成纤维细胞发现，化瘀祛湿组和塞来昔布组COX-2mRNA均明显下降，两组无明显差异，化瘀祛湿方对早期兔膝骨关节炎COX-2mRNA表达有抑制作用，对OA早期治疗发挥重要作用。陈朝蔚等[52]对兔骨关节炎软骨细胞进行干预，阳和汤组较模型组的HIF-1αmRNA表达明显降低，两组有明显差异，阳和汤组对HIF-1αmRNA的调控来缓解关节软骨的退化。龚志贤等[53]在兔膝骨关节炎关节软骨实验发现，跌打通痹膏组MMP-13mRNA较模型组明显降低，而Ⅱ型胶原（COL-Ⅱ）mRNA明显上升，进而延缓兔膝骨关节软骨的退变。 　　4小结与展望
　　中、西医对OA治疗目标是有效缓解疼痛，提升关节功能，改善症状，基于OA由多种因素引起、不同诱因触发、机制不明的病理变化，现代医学对OA基础实验、药理研究不断证实细胞因子—信号通路—基因表达轴的存在，新药开发也针对细胞因子—信号通路—基因表达轴上靶点进行干预寻找疗效，单靶点和关键靶点阻断指导却忽略了细胞因子—信号通路—基因表达轴的复杂性，西药对OA治疗在暂时改善症状的时效性上有其独特优势，但长期西药维持疗效，缺乏个体化治疗，逐渐暴露出西药毒副作用，对人体开始产生用药后严重不良反应，甚至产生不可逆损伤，患者难以耐受[54-55]。然而中药复方是在中医基础理论指导下，通过整体观念和辨证论治思路进行多组分、多靶点、多环节、多途径的个体化治疗与细胞因子—信号通路—基因表达轴的复杂性不谋而合，中药复方通过增效和减毒的辨证配伍有着不可比拟的优势。目前中药复方在OA只限于少数细胞因子、信号通路、基因表达的基础实验研究，应用在OA辨证论治的基础实验机制研究较少，中药复方应利用现代实验和基因技术，从西医基础研究的微观视角，结合中医整体思路优势，用中药复方对OA进行大样本的实验基础研究和临床随机对照实验大数据进行挖掘，发挥中西医结合方法学独特优势，使中药复方对OA患者进行辨证论治的实验基础机制研究获得更多理论支持。
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　　（收稿日期：2018-11-07编辑：陶希睿）
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