肿瘤化疗相关性恶心呕吐的防治进展

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　　[摘要]化疗相关性恶心呕吐是肿瘤化疗最常见的副反应之一，常导致患者对化疗的依从性降低，生活质量及化疗实施受到严重影响，最终影响了治疗效果。本文就化疗相关性恶心呕吐的分类、机制、药物防治和非药物防治方法等方面进行综述。
　　[关键词]恶性肿瘤；化疗；恶心；呕吐
　　[中图分类号] R453 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（c）-0032-04
　　[Abstract] Chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） is one of the most common side effects of chemotherapy. CINV often lead to the decline of patients′ compliance with chemotherapy， which seriously affects the quality of life and the implementation of chemotherapy， thus affecting the curative effect. The classification， mechanism， drug control and non-drug control methods of CINV were reviewed in this paper.
　　[Key words] Malignant tumor； Chemotherapy； Nausea； Vomiting
　　化療相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是对恶性肿瘤进行化疗引起的最常见副反应之一，患者常常痛苦难忍。据统计，如果化疗时不用镇吐药物，80%以上的患者会发生CINV[1]，轻者发生厌食，严重者甚至出现电解质、酸碱平衡紊乱及营养不良，部分患者还会产生焦虑、恐惧、抑郁状态，严重影响生活质量。此外，该副反应往往导致患者对化疗的依从性下降，据统计，20%的患者会因此而拒绝进一步化疗；而化疗实施的中断会影响疗效[2-5]。本文就CINV近年来的防治进展综述如下。
　　1 CINV的分类
　　CINV按发生时间可分为急性、延迟性、预期性、爆发性、难治性5种临床类型[6-8]。急性CINV常发生在化疗数分钟至数小时内，5～6 h后达到高峰，恶心呕吐症状通常较重，但一般24 h内可缓解，发病率为12%～59%；延迟性CINV一般在化疗24 h后出现，其中40%～50%出现在化疗后24～48 h；预期性CINV指患者在化疗前即发生恶心呕吐，主要由精神、心理因素引起，常伴随焦虑、抑郁，发病率为18%～57%；爆发性CINV指进行了预防治疗但仍出现的CINV；难治性CINV指以往的化疗中使用预防性或解救性止吐治疗失败而在以后的化疗中仍然出现的恶心呕吐。
　　2 CINV的机制
　　CINV的发生机制非常复杂，目前尚未完全明了，一般认为其整个过程主要是由催吐中枢（位于脑干后区）和呕吐中枢（位于脑干的小细胞性网状结构）调节控制的。化疗药通过肠道直接作用于肠黏膜，或通过血液循环作用于肠道嗜铬细胞，释放5-羟色胺（5-HT），5-HT与特异性受体结合后激活化学感受器触发区，从而促使更多神经递质释放，作用于呕吐中枢，呕吐中枢被激活后，通过调整食管运动、膈肌及腹肌运动，增加唾液腺分泌，导致恶心呕吐[9-11]。
　　3 CINV防治的常用方法
　　目前临床上用于防治CINV的常用方法包括5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂、精神类药物、中医中药、精神行为疗法、心理护理疗法和食物疗法等[12]。
　　3.1 5-HT3受体拮抗剂
　　5-HT3受体拮抗剂是目前CINV预防和治疗应用广泛、疗效较好的药物，常用的第1代5-HT3受体拮抗剂有昂丹司琼（恩丹西酮）、格拉司琼、多拉司琼、阿扎司琼、托烷司琼、雷莫司琼等[13]。研究结果显示，第1代5-HT3受体拮抗剂各品种间的疗效并无明显差异。第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼与5-HT3受体结合亲和力是第1代5-HT3受拮抗剂的100倍，且其半衰期为40 h，较其他5-HT3受体拮抗剂显著延长。在预防急性CINV方面，帕洛诺司琼的效果与第1代5-HT3受体拮抗相似，但在预防延迟性呕吐及中高度致吐风险预防方面显示出更显著的作用[14]。另外，昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼能引发心律失常，以心电图PR间期或QT间期延长较为常见，而帕洛诺司琼、格拉司琼缓释剂及透皮贴剂的心律失常发生率则大大降低。尽管CINV的治疗已取得巨大进步，但目前单独使用5-HT3拮抗剂的有效率仍为60%～70%。
　　3.2 NK-1受体拮抗剂
　　产生急性CINV的机制主要有两个，5-HT3的释放是主要原因，其次是P物质的释放；而发生迟发性CINV的机制则刚好相反，主要原因是P物质的释放，其次才是5-HT3的释放。P物质是一种神经肽，广泛分布于细神经纤维内，当神经受刺激后，P物质可在中枢及外周端末梢释放，与NK-1受体结合而引起恶心呕吐。常见的NK-1受体拮抗剂有阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦，对各类型的CINV尤其是对迟发性CINV的疗效明显优于5-HT3受体拮抗剂，预防急性CINV的完全缓解率可达89%，预防延迟性CINV完全缓解率达75%[15]，联用5-HT3受体拮抗剂可进一步提高疗效[16-19]。但这类药物价格昂贵，在我国并未广泛应用。
　　3.3多巴胺、组胺、毒蕈碱受体阻滞剂
　　常用的多巴胺受体阻滞剂有甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等，异丙嗪是常用的组胺受体阻滞剂，东莨菪碱是常用的毒蕈碱受体阻滞剂，这些药物是最早应用的止吐药。这些药物由于疗效不佳且副反应大，目前已较少使用，常与其他止吐药物联合用于迟发性CINV及低度致吐风险化疗药物时的CINV防治。 　　3.4糖皮质类固醇
　　糖皮质激素地塞米松为肾上腺皮质激素类药物，被广泛用于预防急性及延迟性CINV，可能通过降低精氨酸加压素水平、调节前列腺素合成、抗炎、抗毒素作用起到镇吐作用。其本身止吐作用较弱，属于非特异性抗呕吐药物，常与5-HT3受体拮抗剂联合使用，可明显加强5-HT3受体拮抗剂的止吐效果，单用5-HT3受体拮抗剂的完全控制率约70%左右，联合地塞米松完全控制率可达80%以上。地塞米松联合甲氧氯普胺、奥氮平等也可大大增强止吐效果。地塞米松为CYPA4底物，因此，其与NK-1受体抑制联合应用时需酌情减量。
　　3.5其他药物
　　H1受体阻滞剂如苯海拉明、异丙嗪等，通过阻滞组胺与H1受体结合而抑制CINV。H2受体阻滞剂及质子泵抑制剂如法莫替丁、奥美拉唑等，通过抑制胃酸分泌而减少化疗药物对胃肠道的刺激，从而对防治CINV具有一定作用。维生素B6也用于防治CINV，一般用量达300～600 mg时才有一定作用。此外，地西泮、吗啡等也常用于防治CINV，主要是通过镇静及对阿片受体的拮抗而发挥作用。这些药物一般不单独应用而与其他止吐药物联合防治CINV，在迟发性CINV、预期性CINV患者中可提高疗效。奥氮平是多巴胺、5-HT、组胺、乙酰胆碱等受体的拮抗剂，联合地塞米松及帕洛诺司琼的三联方案对预防急性及延迟性CINV有显著作用[20]，急性CINV的完全缓解率达97%，延迟性CINV的完全缓解率达77%。但由于奥氮平主要用于治疗精神分裂症，在止吐治疗上很难普遍应用。
　　3.6中医中药及中医外治
　　中医学认为，化疗过程中呕吐病因病机当属中医的药邪、药毒范畴，《景岳全书·呕吐》中指出：“呕吐一证，最当详辨虚实”。中医认为脾胃为气机升降之枢纽，而化疗药多为寒凉之品，易致脾虚，中阳不足，肝胃寒盛，升降失职，浊阴上逆而致呕吐，故和胃止吐、疏肝理气、补中益气，降气平逆是治疗化疗相关恶心呕吐的基本治则。研究显示，小半夏汤合苓桂术甘汤、逍遥散、半夏厚朴汤、香砂六君子汤[21]、半夏泻心汤、旋覆代赭石汤等按辨证加减用于防治CINV取得一定疗效。
　　另外，研究显示中药可以通过中枢的镇静作用、对神经递质及其受体的作用、对胃肠道黏膜的保护、胃肠动力的协调等多方面起到抗化疗呕吐作用[22]。生姜中提取的姜辣素可以抑制肠道嗜铬细胞产生5-HT及P物质从而起到止吐的作用，联合5-HT3抑制剂可提高CINV控制率。
　　中医外治源远流长，“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳“，中医外治法具有简、便、廉、验等特点而深受医家及患者所爱。常用方法包括针灸治疗、穴位贴敷、穴位埋线、按摩、电针治疗等。研究显示[23-26]，中医外治法对减少肿瘤化疗后患者恶心呕吐的发生率及改善患者生活质量有一定作用。
　　3.7非药物防治CINV的方法
　　3.7.1调节用药时相 研究显示，胃酸和唾液分泌受迷走神经的控制会发生周期性变化，睡眠时胃肠蠕动慢，肛门括约肌反射减弱，吞咽活动减少，胃酸及唾液分泌明显减少，所以在睡眠中恶心呕吐反射会减弱。因此对恶心呕吐频繁的患者可在午睡时给药化疗，静脉化疗可以在餐后3～4 h用药，此时胃未处于充盈状态，胃内压力相对较低，从而减轻恶心呕吐的频率及程度[27]。
　　3.7.2食疗 化疗时由于恶心呕吐及药物对胃肠道的刺激提高了交感神经的兴奋性，消化腺分泌和胃肠平滑肌蠕动受到抑制，消化机能明显减弱[28]，患者常发生厌食。应鼓励患者少食多餐，餐后不要马上躺下以免引起恶心呕吐；尽量少吃油腻、辛辣和较甜的食物，注意避免含5-HT丰富的食物如核桃、香蕉、茄子，而应多吃含色氨酸较少的食物如熟栗子、豌豆苗等。
　　3.7.3心理护理疗法 心理学研究显示，健康人变成患者后，由于受疾病的痛苦折磨、对医院诊疗环境的不适应、对新的人际关系（如医患关系、患者之间的关系）有陌生感等，会产生一系列角色转换带来的特有心理活动。心理护理的任务就是要深入了解患者的心理活动的变化规律，采用有计划的、合理的心理护理策略，去正能量地影响患者对疾病的认同和面对，解除患者对疾病的焦虑、紧张、抑郁和悲观等不良情绪，增强其战胜疾病的信心，产生有利于治疗和康复的心理状态。
　　恶性肿瘤患者是发生心理障碍的高危人群，很多肿瘤患者在化疗前具有强烈的焦虑、恐惧和紧张情绪，这种情绪会进一步加重CINV，而CINV反过来又影响患者的情绪及睡眠状态。研究显示，既往化疗恶心呕吐控制不良者以及心理压力较大者可加重CINV的程度[29]。精神、情志可影响催吐中心诱发恶心呕吐，情绪压抑可使血中色氨酸增高，因此在化疗前纠正患者错误的认识，减轻其消极情绪、增强其积极情绪十分重要。此类患者应提前加强止吐治疗，同时需加用抗焦虑药物，辅以行为暗示、催眠、音乐疗法以及松弛疗法等，帮助患者释放不良情绪，减轻心理负担，还可以做深呼吸、轻柔地按摩背部、引导想象、肌肉放松等，多种心理护理疗法方式相结合，因人实施，能最大限度减轻患者CINV[30-31]。
　　综上所述，CINV严重影响化疗患者的生活质量及对化疗的依从性，5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素是防治CINV的基本药物，多种防治方法联合应用已使80%左右的CINV得到控制；探索进一步控制肿瘤患者的CINV的研究仍然具有重要的临床意义。相信随着科技的進步和研究的深入，对CINV的防治水平必将得到进一步提高。
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　　（收稿日期：2018-12-21 本文编辑：祁海文）
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