抗肿瘤药物的临床应用进展

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　　[摘要] 本文综述和分析近年来抗肿瘤药物的临床应用现状和研究新进展，传统的细胞毒类药物包括烷化剂类药物、抗代谢类药物、金属铂类药物、抗肿瘤激素类药物和抗肿瘤抗生素等由于其使用价值在临床上仍享有一定的地位，不过因为其治疗的局限性以及不良反应的危害，新开发的药物、分子靶向药物和抗肿瘤植物药在某些领域正逐步取代其位置，成为治疗的首选。随着临床应用的不断发展，新的肿瘤治疗药物如海洋来源药物、抗肿瘤中草药等将在未来一段时间内得到进一步开发。
　　[关键词] 抗肿瘤药物;细胞毒类药物;分子靶向药物;抗肿瘤植物药;海洋来源药物
　　[中图分类号] R979.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）09-0164-05
　　[Abstract] This paper reviews and analyzes the clinical application status and research progress of anti-tumor drugs in recent years. Traditional cytotoxic drugs including alkylating agents， anti-metabolites， metal platinum drugs， anti-tumor drugs and anti-tumor drugs still enjoy a certain status in clinical practice because of their use value. However， due to the limitations of their treatment and the harm of adverse reactions， newly developed drugs， molecular targeted drugs and anti-tumor botanical drugs are gradually replacing in some fields. Their position has become the first choice for treatment. With the continuous development of clinical applications， new cancer treatment drugs such as marine-derived drugs and anti-tumor Chinese herbal medicines will be further developed in the future.
　　[Key words] Anti-tumor drugs; Cytotoxic drugs; Molecular targeted drugs; Anti-tumor botanicals; Marine-derived drugs
　　恶性肿瘤是人类生命的潜在杀手，严重危害人们的健康生活。根据世界卫生组织报告，全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正逐渐上升，每年新发1000万恶性肿瘤患者，有600～700万人死于该病，占总数的12%，成为人类死亡的第二位原因。在我国恶性肿瘤的类型主要有肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌，其致病原因包括空气污染、吸烟、不良生活习惯、食品添加剂和药物滥用等环境及生活因素。近年来，随着科学技术的发展，肿瘤化疗取得了一定的进展，肿瘤患者的寿命明显延长，如在白血病 、恶性淋巴瘤等方面，但对大多数实体瘤仍没有有效的办法。科研工作者们逐渐意识到要想有所突破，必须从肿瘤发生发展的机制入手才能从根本上解决问题。抗肿瘤药物也从传统的细胞毒药物，逐步向作用于多靶点及探索各种天然的新型药物发展。根据现在肿瘤治疗的临床常用分类，本文对抗肿瘤药物的应用状况和研究进展陈述如下。
　　1 烷化剂类药物
　　在各种抗肿瘤药物中，烷化剂是使用较早的一类重要抗肿瘤药，包括烷基类、芳基类、磷酰胺类等多种化合物，由于合成简单，成本较低，在肿瘤治疗中占有较高地位。其结构通常分为烷基化和载体两部分，烷基化部分是抗肿瘤的活性功能基团，能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制、破坏，载体部分可以改变药物在体内的吸收、分布等药动学性质，从而影响药物的选择性、毒性和抗肿瘤活性[1]。代表药物包括氮芥、美法仑、环磷酰胺和卡莫司汀。我国自行研制的烷化剂有N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等[2]。大多属于前药，在体外无活性，在体内经P450氧化、分解而产生作用，为细胞周期非特异性药物。在临床上分别对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有一定疗效。为克服选择性差、治疗效率低、不良反应大以及易产生耐药等缺点，正在研发的同系物有针对缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、生物降解型的亚硝脲氮芥聚合物以及在脑癌手术后附于肿瘤周围持续发挥作用的阿多来新（adozelesin）111、卡折来新（carzelesin）121等药物。
　　2 抗代谢类药物
　　2.1胸苷酸合成酶抑制剂
　　氟尿嘧啶是临床上应用最广的抗肿瘤药物之一，通过防止嘧啶类核苷酸的形成而干扰DNA的合成来杀伤癌细胞，临床上主要用于治疗乳腺癌、消化道癌、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌等[3]。不良反应主要是胃肠道反应和骨髓抑制。作为一种新型的氟嘧啶氨基甲酸酯類，卡培他滨口服快速吸收，选择性地作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），发挥抗肿瘤作用。主要用于乳腺癌、结直肠癌及其他实体瘤。推荐剂量为2510 mg/（m2·d），已核实，正确分两次口服，连用14 d，休息7 d。其对正常细胞影响小，不良反应轻，安全性好，可接受院外治疗，用药方便、经济，能提高患者的生存质量，应用前景广泛[4]。 　　2.2 DNA聚合酶抑制剂
　　阿糖胞苷的水溶性脱氧胞苷衍生物吉西他滨（gemcitabine）是一种新的细胞毒类药物，代谢后生成有活性的二磷酸吉西他滨和三磷酸吉西他滨，两者对DNA合成所必需的蛋白酶产生抑制。其治疗效果与异环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素等相若，临床上与其他药物联合用于治疗卵巢癌（联合卡铂）、非小细胞肺癌（联合顺铂）、乳腺癌（联合紫杉醇）。作为非小细胞肺癌的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准，具有高缓解率、低副作用和延长生存期等优点，特别是能提高患者的生存质量。多项研究证明，吉西他滨即使缓解率不高，其生存质量还是明显改善。且吉西他滨给药方便，门诊使用更符合药物经济学原则，在肿瘤治疗中的这些特性完美地体现了人性化的理念[5]。
　　2.3 叶酸拮抗剂
　　二氢叶酸还原酶（DHFR）能催化二氧叶酸还原成四氢叶酸，为合成DNA所必须的胸腺嘧啶脱氧核苷提供一碳单元。由于DHFR抑制剂的结构与DHFR的底物相似，能选择性地与DHFR结合，阻碍叶酸代谢，干扰DNA和蛋白质的合成，产生抗肿瘤作用[6]。甲氨蝶呤是最早用于临床的叶酸拮抗剂，毒副作用大，易产生耐药性。经研究证实抗肿瘤新药培美曲塞不仅在动物试验或临床前细胞，还是临床试验对叶酸代谢过程中的多个靶点均具有显著的活性。临床用于治疗肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道癌等，未来有望成为恶性胸膜间皮瘤的标准治疗。为减轻毒副作用，增加患者的依从性，可以适当补充叶酸和（或）维生素B12[7]。随着研究的深入，还会得到更多意想不到的结果。
　　3 金属铂类药物
　　3.1顺铂
　　顺铂作为第一代的金属铂类药物具有广谱、高效的特点，与细胞核内的DNA分子结合，非特异性地抑制细胞周期，从而发挥抗肿瘤作用，抗肿瘤活性可达60%以上。对一些其他化疗药物不敏感的肿瘤可以取得較好效果。其不良反应主要为呕吐和肾功能损伤，鉴于其毒副作用的特殊性，临床上常与其他化疗药物联用，减少其副作用。并且联用不会产生交叉耐药，有利于联合治疗的效果。如顺铂与环磷酰胺联合治疗对P388、成骨肉瘤、L1210等肿瘤有协同作用，或与其他治疗方式如放疗结合，帮助放疗增敏。
　　3.2 卡铂
　　卡铂在体内分布与顺铂类似，在肾、肝中浓度最高，其化学性质比较稳定，水溶性是顺铂的16倍，对消化系统和肾脏的不良反应要低，但有骨髓抑制，可以通过自身移植或用刺激因子防止。药效机制与顺铂类似，可以替换顺铂。由于其水溶性较强、半衰期较短，治疗效果降低。研究人员常通过改变其剂型等方面增加疗效，如长效缓释卡铂，能够在肿瘤部位聚集并释放，维持较长时间的有效血药浓度，对患者的生存质量有极大的改善。
　　3.3 奥沙利铂
　　奥沙利铂（oxaliplatin）溶解性和稳定性良好，作用范围广，部分与顺铂产生交叉耐药，是第一个用于结直肠癌的铂类药物，尤其对中晚期患者效果较好。不良反应主要为呕吐和骨髓抑制等，超剂量产生神经毒性。临床主要用于乳腺癌、卵巢癌、肠癌及肺癌等，与5-氟尿嘧啶、环磷酰胺及紫杉醇联合有良好的协同作用。目前金属铂类药物的研究开发比较活跃，作为第一个进入临床试验的口服铂类药物，沙铂（satmplatin）与鬼臼素有协同作用，相比卡铂，肾和神经毒性较低。采用28例肺癌患者以沙铂为治疗主体，日剂量120 mg/m2，连续给药5 d，停药2周后继续用药，结果11例患者（39%）得到缓解，中位进展时间为100 d，中位生存时间为211 d[8]。类似于卡铂，还可用于化疗后仍无效的专一性胰腺癌患者。
　　4 抗肿瘤激素类药物
　　妇科肿瘤的发生与体内的激素水平有关，乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等这些肿瘤部位有较多的雌激素受体分布，药物通过受体阻断拮抗雌激素的作用，从而有效治疗这些肿瘤。以往他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）多用于晚期复发的乳腺癌和卵巢癌，近年也用于预防乳腺癌。对于TAM耐药的乳腺癌患者，国外最近研发出一种抗雌激素新药-GW5638，与TAM没有交叉耐药性。绝经期妇女的雌激素主要来源于雄激素，芳香酶抑制剂氨鲁米特可特异性抑制雄激素转化为雌激素，从而全面阻止雌激素的生成，同时也造成了对肾上腺皮质激素合成的抑制。针对芳香酶的选择性合成了新型的选择性抑制剂，如第一代药物福美司坦（Formastane），第二代具有甾体结构的依西美坦（Exemestane）和普鲁美司坦（Plomestane），第三代非甾体类的来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和伏氯唑（Vorozole）等。这些药物选择性高、疗效显著，且对肾上腺皮质激素的合成不会产生抑制，使患者的生存期得到相对延长[9]。
　　5抗肿瘤抗生素
　　5.1蒽环类抗肿瘤药
　　拓扑异构酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）能催化DNA双链的断裂和再连接反应，由于切断DNA双链使一段DNA通过切口，断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态。蒽环类药物在相邻的DNA碱基对之间插入，通过嵌入的形式可逆地结合 DNA 双螺旋结构，结果使DNA -TopoⅡ复合物僵化以致 DNA断裂，从而杀死肿瘤细胞达到治疗作用。该类药物于上世纪70 年代开始发展，代表药物为多柔比星和柔红霉素，前者主要用于治疗急慢性白血病、恶性淋巴瘤及乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤，后者主要用于治疗急性白血病，但两者均有较强的骨髓抑制和心脏毒性。对其结构中的柔红霉糖4’位羟基差向异构化得到表柔比星，半衰期短，毒性更低，累积量可为多柔比星的2倍。临床用于治疗白血病及淋巴瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等实体瘤。其骨髓抑制和心脏毒性为多柔比星的25%[10]。
　　5.2博来霉素
　　博来霉素（Bleomycin，BLM）是一种氨基糖肽类天然产物，1966 年由梅泽滨夫从轮枝链霉的培养液中分离得到，相似成分还包括BLMA2（55%～70%）、BLMB2（25%～32%）以及平阳霉素、博安霉素等，统称为博来霉素族抗肿瘤抗生素[11]。该药能够选择性地诱导单链或双链 DNA的断裂，抑制肿瘤细胞 DNA 的合成和复制，促使肿瘤细胞变性、坏死。其在临床使用已经50多年，对淋巴癌、鳞状细胞癌、肺癌和睾丸癌等具有较好疗效，对机体的免疫功能和骨髓无明显抑制，主要产生肺纤维化的毒副作用。随着临床应用的推广，博来霉素用于其他疑难症，如治疗银屑病、尖锐湿疣、翼状胬肉、眼睑黄色瘤、血管瘤、鼻息肉等。 　　5.3 丝裂霉素C
　　从头状链霉菌培养液中分离提取得到一种广谱抗肿瘤抗生素-丝裂霉素C，其作用机制为通过阻止细胞DNA的复制以及DNA的解聚，产生抗肿瘤作用[12]。临床适用于消化道癌、肝癌、胰腺癌、恶性淋巴瘤、癌性胸腹腔积液、肺癌、乳腺癌、宫颈癌及绒毛膜上皮癌等，也具有抗纤维增生，治疗难治性青光眼、翼状胬肉等非癌性病症[13]。
　　6分子靶向药物
　　6.1 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂
　　EGFR作为一种跨膜受体，当与配体结合后发生磷酸化，结合细胞内的一些适配器分子，或与其他受体形成同源或异源二聚体，从而活化下游的一系列信号通路，这些通路的激活导致细胞的增殖、凋亡、侵入和转移。已知多种实体瘤的发生均与肿瘤组织中EGFR异常活化有关。吉非替尼竞争性地与细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP位点结合，使传递至细胞内的信号受阻，从而抑制细胞的增生和转移，产生抗肿瘤的作用[14]。该药于2005年2月在我国上市，其适应证为治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者[15]。此外还有抑制微血管的生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度的作用，在某些领域还能增强顺铂、卡铂、草酸铂、阿霉素、拓扑替康、ralitrexed、紫杉醇、紫杉醇酯、鬼臼乙叉苷以及干扰素的抗肿瘤作用[16]。
　　6.2 BCE-ABL抑制剂
　　约90%慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous-leukemia，CML）患者的外周血细胞中可以检测到异常的PH 染色体，在该染色体上形成新的BCR-ABL 融合基因序列。該基因编码的 P210蛋白质增强酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）的活性，从而抑制细胞凋亡。随着结构的剖析，对融合基因编码的P210蛋白质等小分子的抑制，从而达到抑制酪氨酸激酶的活性[17]。由于伊马替尼只对BCR-ABL 酪氨酸激酶起作用，而BCR-ABL在正常细胞中并不表达，所以其只抑制CML祖细胞的增殖[18]，同时对胃肠间质瘤、黑色素瘤及骨髓纤维化等也有一定疗效。临床证实BCR-ABL点突变的发生以致伊马替尼不能与BCR-ABL 结合从而发生耐药性，这促使人们研发第二代BCR-ABL抑制剂的热潮，开发的新药尼罗替尼[19]就是基于这一原理产生的。
　　6.3血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂
　　在癌细胞生长的刺激下，VEGF与特定的内皮细胞受体结合，导致血管生成及新血管的产生，为肿瘤组织供养。VEGF抑制剂通过阻断这一过程，从而破坏肿瘤组织[20]。临床上依维莫司（everolimus）和帕唑帕尼（pazopanib）用于肾细胞癌的治疗，贝伐单抗（bevicizumab）具有人源抗体结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区的结构，用于治疗非小细胞肺癌[21]。由于该类药物的耐受性，停药后可出现肿瘤的复发和转移，以致治疗无效。其不良反应包括血压升高、伤口愈合延缓、出血、血栓、肠穿孔、心力衰竭及心脏病等。当前有些此类药物会干扰其他细胞途径的活性调节，关于其作用机制还不是很清楚。
　　6.4 表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）抑制剂
　　HER-2具有跨膜的酪氨酸激酶受体，其阳性表达与肿瘤细胞的发生、发展及预后关系密切，其中仅胞内配体结合区有酪氨酸激酶活性。Her-2 癌基因的扩增引起受体过表达，激活胞内区并在酪氨酸激酶位点上磷酸化，活化下游PI3K/Akt、MAPK通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种人源化的单克隆抗体，作用机制为与肿瘤细胞膜上Her-2癌基因表达产物P185蛋白结合产生抗癌作用。目前临床主要用于治疗肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌等，具有抗瘤谱广、高效低毒的特点。由于肿瘤细胞耐药现象的产生，随着对其抗肿瘤及肿瘤耐药逆转机制的深入研究，筛选出耐药的靶向标志物，有助于制定联合用药方案，为Her-2 阳性肿瘤患者提供新的出路[22]。
　　6.5多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂
　　舒尼替尼是小分子的吲哚酮化合物，临床用其L-苹果酸盐，抑制多个受体的RTKs活性，包括血小板生长因子受体（PDG-FR）α、β，血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，KIT，FLT3和 RET。这些跨膜蛋白的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生发展相关。在其多靶向性及对靶点的强抑制作用的基础上产生了广谱的抗肿瘤活性，为一些常规手段无法治疗的肿瘤提供了新的选择。除了继续深入研究舒尼替尼在转移性肾细胞癌和GIST以外的其他多种肿瘤中的疗效，临床研究方向还包括探寻更有效合理的给药方法及联合化疗药物或与其他靶向药物的序贯应用[23]。不过由于其不良反应广泛 ， 在治疗过程中应予以重视。
　　7抗肿瘤植物药
　　7.1紫杉醇类药物
　　紫杉醇（Pocilitaxcl）是1967年美国化学家 Wall等首先从太平洋紫杉（短叶红豆杉，Taxusbrevifolia）树皮中提取出来的单体二萜类化合物。作为唯一的促微管蛋白质天然抗肿瘤药，其作用机制为通过抑制肿瘤细胞微管蛋白的合成，使微管蛋白聚合且不易解聚，从而抑制肿瘤细胞的分裂。临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌及与艾滋病（acquiredimmune deficiency syndrome，AIDS）相关的Kaposi’S肉瘤[24]。因其来源极为有限，价值比黄金还贵6倍，推广使用受到限制，可通过以下途径解决资源问题：①组织培养和细胞培养;②利用基因工程提高细胞中紫杉醇的含量;③大量栽培红豆杉药用原料林;④寻找与紫杉醇作用机制相同的新型抗肿瘤药，如埃坡霉素类化合物[25]。 　　7.2长春碱类药物
　　长春碱类化合物是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，其作用机制为与微管蛋白的结合抑制微管的聚合，使纺锤体产生受阻，干扰细胞的有丝分裂，从而抑制细胞的分裂和增殖。目前用于临床的有长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞宾，具有较强的抗肿瘤活性，也存在水溶性差、细胞毒性大等缺点。在提高疗效的同时，为了解决这些问题，开发了新药脱水长春碱。目前已完成Ⅰ期临床试验，临床应加强进一步的研究及剂型的研发[26]。与同类药相比，脱水长春碱的合成简单，适于大规模工业化生产，应用前景被普遍看好。
　　7.3 喜树碱类药物
　　喜树碱（camptothecin，CPT）于1966 年从珙桐科植物喜树根皮中分离得到，结构中含有喹啉类生物碱内酯[27]。作为一种TopoⅠ抑制剂，可逆性地与TopoⅠ-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物，使可裂解复合物趋于稳定，形成“路障”（road blocker），降低复制叉（replication fork）的进程，从而促使肿瘤细胞死亡。临床上用于治疗原发性肝癌、膀胱癌和大肠癌等，该药及其半合成衍生物对卵巢癌和小细胞癌都有强效抑制作用，临床使用效果明显，已成为全球第三大抗癌药物[28]。
　　8 其他
　　8.1 海洋来源的抗肿瘤药物
　　大多海洋来源天然化合物均可以通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，其诱导机制多样、涉及信号通路复杂。很多化合物除具有诱导细胞凋亡的活性外，还能通过自噬、抑制血管形成和诱导细胞坏死等途径发挥抗肿瘤作用，对肿瘤细胞生长的抑制作用涉及了细胞死亡的不同环节[29]。Ecteinascidin-743是从加勒比海海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分离提取得到的海洋生物碱，抗肿瘤活性相对较高，对多种肿瘤细胞如软组织肉瘤、黑素瘤、白血病、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、前列腺癌、肺癌及非小细胞肺癌等有明显抑制活性，是首个成功应用到临床的海洋抗肿瘤药物[30]。此类药物高效低毒，选择性高，未来的发展空间巨大。
　　8.2 抗肿瘤中草药
　　鉴于合成药物的较大毒副作用，天然药物将受到大家的青睐，利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点。许多中药有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓通过细胞毒作用损伤肿瘤DNA而有抗白血病的作用。淫羊藿苷通过升高细胞内Camp/cGMP比值对HL60细胞产生诱导分化作用以及丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180诱导分化作用，均能抑制肿瘤细胞增殖。大蒜素抑制细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖，使细胞停止于G2M期，而巴豆、人参皂苷、苦参、熊胆与葛根有效成分S86109等也有此作用[31]。其他如丹参、茯苓多糖、健脾益肾冲剂、莪术、白术等中药有一定的免疫增强作用。此外，活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法等这些中医疗法在肿瘤治疗中也很常用。
　　综上所述，几十年来伴随着一代又一代的科研工作者的不懈努力，抗肿瘤药物研究已取得重大突破，肿瘤治疗已提高到一个全新的水平。随着生命科学的迅猛发展，人们对肿瘤的认识和防治将进入一个新的阶段，在分子生物学、分子肿瘤学、药物基因组学不断发展的今天，我们不仅要发挥传统药物的余光余热，还将致力于寻找高效低毒的天然药物，针对新靶点药物的开发以及探索新的治疗方法等多途径的研究，让恶性肿瘤从治疗逐渐走向根治。相信通过大家的艰苦奋斗，在不久的将来这一梦想终将成为现实，在人类的疾病史上创造属于自己的里程碑。
　　
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　　（收稿日期：2018-08-10）
　　[基金项目] 浙江省医药卫生科技计划B类（2015KYB436）
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