157份抗肿瘤药物说明书用药信息标注情况的调查分析

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　　摘 要 目的：调查、分析抗肿瘤药物说明书用药信息标注情况，为临床合理用药提供参考。方法：收集南京市某3家“三甲”医院药品目录中抗肿瘤药物说明书，根据《药品说明书和标签管理规定》《化学药品和生物制品说明书规范细则》评价药品说明书中存在的常见问题（如主要内容是否相互矛盾、内容表述是否全面等）、具体标注项目（如“不良反应”“禁忌”“注意事项”等或者此类项下的明细内容）是否标注完整、注射剂静脉配置指导是否详细（如溶剂的选择、配制时的注意事項等）、通用名及给药途径相同的药品说明书标注信息是否存在差异。结果：共收集157份抗肿瘤药物说明书，按来源分为国产药（80份）、进口药（77份），按药品剂型分为口服制剂（44份）、注射剂（113份）。抗肿瘤药物说明书存在的常见问题有主要内容相互矛盾、说明书内容表述不全面、汉字错误、项目缺失、药物相互作用描述简单等。与国产或口服抗肿瘤药物相比，进口或注射抗肿瘤药物说明书各标注项的标注率均较高，但具体标注项如“注意事项”项下止吐防治（<20%）、药物对临床检验干扰（<40%）的标注率均较低，“药品过量”项下大剂量或长期用药后严重不良反应的标注率均小于41%（进口药除外）。进口抗肿瘤药物注射制剂说明书中有关的静脉配制指导的标注率均高于国产。56组通用名及给药途径相同的药品说明书中“注意事项”（30/56，53.57%）、“药理毒理学”（29/56，51.79%）、“禁忌”（26/56，46.43%）等标注项信息均存在差异。结论：抗肿瘤药物说明书标注项目需要进一步规范、完善，建议有关部门强制药品生产企业定期补充说明书中的不足之处，促进临床安全、合理用药。
　　关键词 抗肿瘤药物；药品说明书；用药信息；标注；调查分析
　　Investigation and Analysis of Medication Information Labeling in 157 Package Inserts of Anticancer Drugs
　　MA Jing1，WANG Yan1，LU Bo2，TANG Shouxiang1，YUAN Lihua3，ZHOU Xuemin4（1.Dept. of Pharmacy， Dachang Hospital of Nanjing/Jiangbei District of the Affiliated Zhongda Hospital of Southeast University， Nanjing 210044， China；2.Dept. of Radiology and Functional Examination， Nanjing Prevention and Treatment Center for Occupational Diseases， Nanjing 210042， China；3.Dept. of Pharmacy， Nanjing Children’s Hospital， Nanjing 210000， China；4.School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate and analyze medication information labeling in package inserts of anticancer drugs， and to provide reference for clinical rational use. METHODS： The package inserts of anticancer drugs were collected from drug catalogues of 3 Third Grade Class A hospitals in Nanjin. Common problems of drug package inserts （whether the main contents arweree contradictory or not and whether the contents were fully expressed， etc.）， complete specific labeling items （detailed contents of “ADR” “contraindication” “precautions” and other items）， detailed intravenous injection dispensing guidance （solvent selection， precautions during dispensing， etc.）， package insert labeling difference of drugs with same general name and route of administration were evaluated according to Drug Package Inserts and Label Management Regulation，Regulations for Chemical Drugs and Biological Products for Treatment. RESULTS： A total of 157 package inserts for anticancer drugs were collected and divided into domestic drugs （80 pieces） and imported drugs （77 pieces） according to the source as well as also divided into oral preparation （44 pieces） and injection （113 pieces）. The common problems of package inserts for anticancer drugs contained contradictory main contents， incomplete description， Chinese character errors， missing items and simple description of drug interactions， etc. Compared with domestic or oral anticancer drugs， the labeling rate of each item in the import or injection anticancer drug package inserts was higher， but specific labeling items such as prevention and treatment of vomiting （<20%） under “precautions” and interference of drugs on clinical tests （<40%） were lower. The labeling rate of serious ADR after large dose or long-term use was all less than 41% under the item of “drug overdose” （except for imported drugs）. The labeling rate of intravenous dispensing guidance of imported anticancer drug injection package inserts about preparations was higher than that of domestic ones. There were differences in labeling items as “precautions” （30/56，53.57%）， “pharmacological toxicology” （29/56，51.79%）， “contraindication” （26/56，46.43%） among 56 groups of drug package inserts with same general name and route of administration. CONCLUSIONS： The labeling items for drug package inserts of anticancer drugs need to be further standardized and improved. It is recommended that the relevant departments force pharmaceutical manufacturers to regularly supplement the deficiencies in the package inserts to improve the safety of drug use in clinic. 　　KEYWORDS Anticancer drug； Package inserts； Medication information； Label； Investigation and analysis
　　抗肿瘤药物具有细胞毒性，可在杀伤肿瘤细胞的同时杀伤正常细胞[1]。抗腫瘤药物的不良反应发生率较高，一旦出现用药差错，可能导致严重的不良后果[2]。药品说明书是药品生产企业提供的包括药品名称、不良反应、药效学、药动学等重要信息的说明，也是医师开具处方及药师审核处方的法定依据[3]。因此，药品说明书的规范性和严谨性十分重要。近年来，国内已有文献报道抗肿瘤药物存在标注信息缺损或不规范的现象[1-2]，但报道的品种数较少，且比较内容不够全面、系统，存在一定局限性。因此，笔者根据南京市3家医院抗肿瘤药物目录收集各药品说明书中所有标注项的情况，并进行整理、分析，为抗肿瘤药物说明书中存在的不足提出可行的修改建议，促进其临床合理用药安全。
　　1 资料与方法
　　收集南京市某3家“三甲”医院药品目录中的抗肿瘤药物说明书（不同医院相同药品计为1种），依据《化学药品和生物制品说明书规范细则》（以下简称《细则》）[4]、《药品说明书和标签管理规定》[5]等相关规定，对每份药品说明书中的所有项目，包括药品名称、成分、性状、适应证、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药品相互作用、药品过量、毒理研究、药理作用、药动学、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业进行统计，分析说明书中存在的常见问题[2]，对其中与临床安全用药密切相关的项目——不良反应、禁忌、注意事项、药品相互作用、药品过量、药理毒理及药动学进行重点分析，整理抗肿瘤药物注射剂说明书中与静脉配制指导相关信息的标注情况。由于抗肿瘤药物不良反应严重，其注射剂若无静脉配置指导，将会给临床配液等带来安全隐患，因此笔者对其说明书进行整理；最后对通用名及给药途径相同的药品说明书的所有项目进行比较，记录信息存在差异的组数，并计算其差异比例（以下简称“比例”，比例=存在差异组数/总组数×100%）。
　　2 结果与分析
　　2.1 纳入抗肿瘤药物说明书的基本情况
　　本研究共收集到157份（101种）抗肿瘤药品说明书。按来源分为国产药（80份）、进口药（含合资企业，77份）；按药品剂型分为口服剂（44份）和注射剂（113份），抗肿瘤药物品种分布体见表1。
　　2.2 抗肿瘤药物说明书存在的常见问题
　　总结157份抗肿瘤药物说明书中常见问题，按照剂型和来源对存在问题的说明书进行分类比较，结果详见表2。
　　由表2可知，抗肿瘤药物说明书存在的常见问题有主要内容相互矛盾、语言表达不清、说明书内容表述不全面、项目缺失、汉字错误、药物相互作用描述简单；与注射剂药品说明书比较，口服剂说明书在“主要内容相互矛盾”“说明书内容不详细”方面问题较多，其余问题基本相似；与进口药品说明书相比，国产药品说明书各项问题占比均高于进口药品，说明进口药品说明书较国产说明书更加完善。
　　2.3 抗肿瘤药物说明书相关项目标注情况
　　157份抗肿瘤药物说明书中相关项目及其明细内容标注情况见表3。
　　由表3可知，抗肿瘤药物说明书中“不良反应”“禁忌”“注意事项”“药品相互作用”“药动学”等的明细内容标注不够全面。如“注意事项”项下止吐防治、药物对临床检验干扰的标注率分别低于20%、40%，“药品过量”项下（除进口药）有关大剂量或长期用药后严重不良反应及处理措施标注率均小于41%，“不良反应”项下对上市后临床试验结果标注率均小于52%；总体而言，注射剂、进口药品说明书比口服、国产药品说明书相关项目明细内容的标注情况更完整。
　　2.4 抗肿瘤药物注射剂说明书中静脉配制指导信息标注情况调查结果
　　静脉配置指导中有关溶剂的选择、配制时的注意事项、配制溶液的保存时间等标注情况，进口药品均优于国产药品，具体结果见表4。
　　2.5 通用名及给药途径相同的抗肿瘤药物说明书的标注信息存在差异的情况
　　在157份说明书中有56组通用名及给药途径相同的抗肿瘤药物说明书（生产厂家不同），其中“注意事项”“药理毒理学”标注项分别有30组（53.57%）、29组（51.79%）存在差异，存在差异的组数较多；“老年人用药”“药动学”“孕妇及哺乳期妇女用药”标注项分别有10组（17.85%）、10组（17.85%）、7组（13.50%）存在差异，但是存在差异的组数较少，提示通用名及给药途径相同的药品说明书内容应该一致，避免差异太大。通用名及给药途径相同的药品说明书的标注信息存在差异的情况见表5。
　　3 讨论
　　3.1 抗肿瘤药物说明书相关项目标注不完善
　　特殊人群与正常成年人在其生理、心理方面存在明显差异，因此，其体内药物代谢过程与正常成年人不尽相同，影响药物的有效性和安全性，从而导致特殊人群不良反应发生率增加[1，6]。本次研究发现抗肿瘤药物说明书中“禁忌”和“药动学”项下有关特殊人群用药的标注率不高。部分抗肿瘤药物说明书中有些内容虽有标注，但存在用法用量描述简单、言语表述不清等问题，甚至有些说明书中出现错别字。胡进平等[3]报道的部分抗菌药物说明书上的文字字体偏小，影响医护患者及临床药师的阅读；笔者发现部分抗肿瘤药品说明书同样也存在此类问题，为医师及药师指导临床用药带来不便。
　　近年来，恶性肿瘤患病率、死亡率逐年上升，抗肿瘤药物说明书相关信息缺失可影响用药安全，且抗肿瘤药物毒性较大，一旦有细节问题未注意，可能发生难以逆转的后果[7-8]。药品说明书标注的不完善，使其失去了应有的参考价值，且目前国家相关药监部门要求生产企业定期修改说明书的力度不大、用药信息规定不明确、惩罚力度不强等，建议国家食品药品监督管理总局（CFDA）应强制所有药品生产企业定期对药品说明书的内容进行补充、完善。 　　3.2 “药动学”标注内容不完整
　　药动学是临床医师制订个体化给药方案的理论依据，有利于提高药品疗效，降低不良反应发生率以及减少药品浪费[9-10]。在笔者总结的157份抗肿瘤药物说明书中，“药动学”的标注基本详细，但该项下对特殊人群的标注率相对较低，仅为52.21%，由于特殊人群用药的特殊性，“药动学”的标注内容的不完整可能导致不良反应的发生[1]。建议相关部门重视特殊人群药动学数据库的建立，为临床用药提供有力依据。
　　3.3 “相互作用”标注模糊
　　相互作用指联合用药时可能会发生的疗效变化（作用加强或者作用减弱）。随着联合用药的增加，药品说明书中提供的药品相互作用信息在临床治疗中占有越来越重要的地位[1]。《细则》中明确规定：“药品相互作用项目下除了应列出与该药产生相互作用的药品或者药品类别外，还应说明其相互作用的结果及联合用药时的注意事项”。结合本研究结果发现，“相互作用”标注的不够完整。如某生产企业生产的注射用多西他赛仅标注“体外研究表明细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药品（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心”。但联用这类药品时多西他赛血药浓度是降低还是升高却未提及，不符合《细则》要求，也无法指导医师用药。建议生产企业做好抗肿瘤药物相互作用的病例资料收集与整理工作，相关部门应重视对药物相互作用的研究；说明书中不仅应列出相互作用的药品或药品类别，同时还应说明相互作用的结果及联合用药的注意事项。
　　3.4 未说明处理不良反应的措施
　　药品不良反应均为正常用法用量下发生的不良反应，本次研究发现，说明书中关于发生不良反应时的处理很少提及。在临床中，患者一旦发生不良反应，医师可能仅能凭经验对症处理，处理不当可能加重反应甚至导致死亡。
　　2006年，CFDA颁发了《细则》之后再无更改，有关说明书中信息标注的完整性、统一性要求不够明确，强制性惩罚措施也不够完善，导致药品生产企业对药品说明书修订的积极性一直不高。建议CFDA加快《细则》的重新修订，要求生产企业应对说明书的完整性、准确性负责，并在规定时间内根据相关循证学依据及时修订说明书，并采取必要手段强制企业进行说明书的修改、完善等。对于积极修订说明书的生产企业也可给予适当财政补贴，提高企业积极性。临床上可适当加强抗肿瘤药物时辰药理学的研究，使抗肿瘤药物在最小剂量下发挥最大效果，有效降低不良反应发生率。笔者还发现进口药品相关内容标注位置混乱，这可能与各国执行的标准不同有关，建议进口药品进入我国市场后必须按照国内说明书标准对该项目进行一定调整。
　　3.5 注射剂静脉配制、辅料信息缺损
　　本次研究发现注射剂静脉配制指导信息，进口药品说明书标注率较国产药品高。但无论是进口还是国产药品，部分说明书中未涉溶剂配制时的注意事项、溶液配制完成后的保存时间等内容，或者说明书中虽然标注了静脉配制指导，但是却是在“注意事项”下标注。静脉配制指导是保证临床安全、合理用药的基础，建议药品生产企业加强完善静脉配制指导相关信息的标注，进口药品生产企业也需按照我国说明书的要求统一该项目的标注位置。
　　3.6 通用名及给药途径相同的抗肿瘤药物说明书的标注信息存在差异
　　“注意事项”和“药理毒理”均为药品说明书的重要部分[9]，但通用名及给药途径相同的抗肿瘤药物说明书中，这2个项目如果不一致则会给临床用药带来困扰。如同为注射用甲氨蝶呤，一生产企业说明书中在“注意事项”下提及了配置溶液、泄露后的处置等，尤其强调使用本品“应在有用细胞毒药品经验的医师持续地监督下使用”，而另一家生产企业则无此标注内容；再如同为替莫唑胺胶囊，一生产企业说明书毒理项下提及大鼠、小鼠、犬的半数致死量及迟发性“毒性”作用的原因等，而另一家则未提及此内容；还有一生产企业标注毒理研究相关信息，另一家生产企业未标注或标注为“未行该项实验且无可靠参考文献”。
　　近几年，我国开展的“仿制药一致性评价”虽提高了国产药品的有效性，降低患者用药支出，缩短住院时间等，但却未强制通过一致性评价的生产企业修订药品说明书。建议CFDA可完善相关规定，强制要求所有通过一致性评价的国内生产企业必须对说明书做相应修改，以保证通用名及给药途径相同但生产厂家不同的抗肿瘤药物药品说明书信息的相对一致性，以保障临床安全、合理用药。
　　药物的说明书为临床正确使用该类药品、降低不良反应提供了重要参考依据[8]。正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药品不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分[10]。药品说明书为临床用药的第一法定依据，但由本项研究发现，部分抗肿瘤药物说明书内容尚不规范，许多重要项目缺失，无法较好地指导临床安全、合理用药，而且通用名及给药途径相同但生产厂家不同的药品说明书相关项目标注信息差异较大，使得临床医师用药无所适从，不仅对患者的身体健康构成威胁，同时也大大增加了患者费用负担，易引起医患纠纷[11-13]。抗肿瘤药物因其自身的特殊性，在治疗疾病的同时也可给人体造成伤害，因此对抗肿瘤药物的应用要极为谨慎，建议相关监督管理部门应高度重视对抗肿瘤药物说明书相关内容的规范及完善，为患者提供更安全、有效的用药保障。
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　　（收稿日期：2018-10-25 修回日期：2019-01-24）
　　（编辑：唐晓莲）
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