糖尿病周围神经病变临床诊断的研究进展

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　　摘要：糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，患者可出现肢体的麻木、疼痛及感觉异常，其中以远端对称性多发性周围神经病变（DSPN）最为多见。目前DPN的筛查方式多样，其中五项筛查、单丝和音叉检查是临床常用的初筛方式，各类量表可为DPN作等级评估，神经传导速度（NCV）是目前公认的诊断金标准。此外，高频超声、角膜共聚焦显微镜、磁共振神经成像等新兴检查方法优势逐步显露。由于DPN是炎症、氧化应激、免疫损伤等多种因素共同作用的结果，因此医师们也在积极探索相关血清学指标，以求为DPN的早期诊断提供更多临床依据。
　　关键词：糖尿病周围神经病变;远端对称性多发性周围神经病变;神经电生理检查;血清标志物
　　中图分类号：R745                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.019
　　文章编号：1006-1959（2019）08-0062-05
　　Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications of diabetes. Patients may have numbness， pain and paresthesia of the limbs. Among them， distal symmetry multiple peripheral neuropathy （DSPN） is the most common. At present， DPN screening methods are diverse. Five screening， monofilament and tuning fork examinations are commonly used in clinical screening methods. Various scales can be used for grade assessment of DPN， and nerve conduction velocity （NCV） is currently recognized as a diagnostic gold. standard. In addition， the advantages of emerging inspection methods such as high-frequency ultrasound， corneal confocal microscopy， and magnetic resonance neurography have gradually emerged. Because DPN is the result of a combination of factors such as inflammation， oxidative stress， and immune damage， physicians are also actively exploring relevant serological indicators to provide more clinical evidence for early diagnosis of DPN.
　　Key words：Diabetic peripheral neuropathy;Distal symmetric multiple peripheral neuropathy; Neurophysiological examination;Serum markers
　　近年來糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发病率越来越高，据统计，2017年全球糖尿病患者约4.51亿人，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者比率可达到85%～95%[1]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）发病率也在逐年增加，且与糖尿病病程密切相关，有研究表明，在患者确诊糖尿病后5年、10年和20年DPN的发病率分别约为30%、60%和90%，甚至有8%～30%的糖尿病前期患者已经存在多发神经病变[2-4]。远端对称性多发性周围神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）是DPN最常见的类型，约占周围神经病变的75%[5]，以双侧肢体对称性的麻木、疼痛及感觉异常为主要表现，病变常常同时累及大小神经纤维。目前神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）是公认的诊断DPN“金标准”，但是对小纤维神经病变不敏感，而皮肤交感反应、角膜共聚焦显微镜、定量感觉检查等方法可以一定程度上弥补NCV检查的不足。高频超声、磁共振神经成像等技术使得神经结构可视化，也逐渐成为研究热点。由于DPN是炎症、氧化应激、神经营养因子缺乏等多种因素共同作用的结果，因此临床工作者们也在积极寻求有关的血清标志物，以求为DPN诊断提供更多依据。早发现、早诊断、早治疗能够有效改善DPN结局，但是约50%患者往往因无典型表现而错过治疗的最佳时期[6]。因此，探索有效、便捷、经济的检查方法是目前临床工作的重点。本文对近年来DPN诊断方法进行综述。 　　1 DPN的筛查
　　DPN 5项筛查包括温度觉、振动觉、针刺觉、压力觉和踝反射，是2010年美国ADA认定的5种DPN临床筛查方法。5种筛查各有侧重，单一使用敏感性和特异性均不高，因此临床上常联合使用。徐丹丹等[7]对5项筛查进行了不同组合，发现踝反射+振动觉+温度觉3种检查联合与NCV拟合后最终确诊率可达67.89%，且AUC与5项全做最为接近，是最优筛查组合，可作为筛查DPN的简便、有效的方法。尽管五项筛查简便易行，但是其重复性、解释性较差，因此，美国糖尿病学会推荐了单丝检查和音叉检查法。有研究表明，以NCV作为诊断标准，单丝检查和128 Hz音叉检查对DPN的检出率分别为31.4%和32.6%[8]，两项联合检出率增加，其中单丝检查对曾有足部溃疡患者DPN检出率可高达72.7%[9]。单丝检查和音叉检查检出率较低，但是简单快捷，重复性好，适用于门诊、基层及一些初级保健机构。
　　2 DPN量表评估
　　神经症状评分（NSS）包括症状的表现（疼痛、麻木或者乏力等）、出现的部位（足部、小腿或者其他部位）、出现的时间（白天、夜间或者夜间加重）、有无因不适惊醒以及减轻的方式（坐位、站位、卧位和行走）;神经缺陷评分（neuropathy disability score，NDS）则是检查双侧踝反射、振动觉、温度觉和针刺觉进行评分。两种评分方法相互补充，可以对DPN进行分级，但是诊断DPN的价值较低，目前多用于评估手术和药物疗效[10-12]。
　　密歇根神经病变筛选法（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）和多伦多临床评分（Toronto clinical scoring system，TCSS）在筛查DPN中应用最为广泛。MNSI包括15分的症状问卷和10分的足部查体，大于2分即存在DPN，此时敏感度、特异度、阳性预测值、和准确度均较好[13]。有研究表明，MNSI在DPN诊断方面的准确性高于NDS/NSS，耗时较之NSS/NDS和TCSS短[14，15]。TCSS评分包括临床症状（下肢麻木、疼痛、针刺样感觉、乏力、共济失调和上肢症状）、神经反射（踝反射、膝反射）和感觉功能评定（痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉）三个部分，共计19分，大于6分（包括6分）即可诊断存在DPN。研究表明，TCSS≥6分时与NCV的一致性最好，灵敏度77.6%，特异度为87.1%[16]。TCSS对无症状DPN的诊断较MNSI差[17]，但是TCSS可以对DPN进行分级，0～5分无DPN、6～8分为轻度、9～11分为中度、大于12分（包括12分）为重度。
　　3神经电生理检查
　　神经电生理检查（NET）是临床诊断DPN常用的检查方法，包括NCV、体感诱发电位（SEP）、皮肤交感反应（SSR）等多项检查内容，其中以NCV的检出率最高[18]。NCV包括感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）两个方面，主要检测髓鞘大神经纤维改变，包括尺神经、正中神经、腓神经、胫神经等，而且感觉神经损害常早于运动神经，下肢神经损伤常早于上肢[19，20]。NCV敏感、客观，是目前公认的“金标准”，但是阴性结果不能排除DPN，因此临床上还需要结合其他检查综合判断。
　　NCV对有髓鞘大神经纤维改变敏感，对DPN早期末梢神经病变的筛查存在一定的局限，SSR的出现一定程度上弥补了NCV检查的不足。SSR可以反应自主神经纤维和无髓小神经纤维的传导功能，异常表现为潜伏期延长、波幅降低甚至波形缺失。有研究表明，SSR对临床疑似和无症状DPN的诊断（DSPN诊断分层）较之NCV检查更占优势[18]。Liu N等[21]使用了MNSI评分（MNSI>2）、NCV、SSR 3種方式对160名糖尿病前期患者（IGR）进行评估，发现异常率分别为18.3%，22.5%，39.2%，且NCV异常患者都伴有SSR的异常。因此，在糖尿病早期或者IGR期患者就可能伴有自主神经及小神经纤维的病变，SSR对这部分患者的诊断有重要价值。
　　当近端神经损害时神经传导难以检测出异常，SEP可以一定程度上弥补这一点[22]。SEP是中枢感受器对体内外各种特异性刺激产生的生物电活动，一般通过微弱电流刺激患者肢体而引起诱发电位，其峰潜伏期和波幅异常分别反映神经髓鞘及轴突受损情况，可以在DPN诊断中起辅助作用。
　　NET是具有客观、可量化，可靠性高的特点，能根据神经肌肉的电生理改变，确定病损的部位、范围、性质和程度[23]，但是其操作复杂，价格昂贵，检查过程中患者会有不适感，在门诊和社区较难开展，对DPN的早期广泛筛查存在一定局限性。
　　4超声技术
　　近年来，高频超声（HRUS）技术日渐成熟，其探头频率一般在6～22 MHz，可以显示直径 0.5 mm甚至更小神经的结构和形态[24]。高糖刺激多元醇通路的激活，使得大量山梨醇在细胞内堆积，细胞内渗透压增高，出现水钠潴留，引起神经肿胀和增粗[24，25]。因此，高频超声下DPN患者的神经常表现为神经横截面积增粗，神经外膜和束膜的增厚、毛糙、模糊，回声减少，神经内部筛网状结构紊乱，呈现不均匀低回声等[26，27]。研究表明，超声图像上，DPN患者尺神经、正中神经、胫神经、腓神经等神经超声横截面积（cross sectional area，CSA）较正常人大，且与病程正相关[28，29]。Agirman M等[29]研究发现，DPN患者尺神经CSA较之正常人大，且通过ROC曲线分析得出，当截断值为8.5 mm2，其特异性为0.71，敏感性为0.70，对糖尿病多发性神经病的诊断率最高。当腓神经截断值为2 mm2时（AUC为0.88，灵敏度为0.90，特异性为0.74），对DPN和非DPN糖尿病患者的诊断价值最高，并且患者DPN病变程度（TCSS评分）与各个神经的CSA之间呈显著的正相关[30]。HRUS可以反映神经的走行和形态结构的改变，一定程度上补充了NET检查在神经形态学表现方面的不足，相对NET廉价易行，但是对操作者本身的临床经验、操作技能和解剖学功底都提出了较高要求。 　　剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）是超声弹性成像技术中的一种，它可以反应组织脏器的硬度，目前在甲状腺、乳腺、肝脏等疾病中应用较多。近年来关于SWE在DPN诊断中的研究逐渐增多。SWE一般是在所测神经的长轴切面，选取感兴趣区（ROI，直径约2 mm的圆形区域），测量神经组织的杨氏模量值和剪切波传播速度。它不需要人为向组织施压就能提供定量的弹性信息，因此具有较高的准确性及重复性[31]。Dikici AS等[32]应用灰阶超声和SWE检测内踝近端4 cm处的胫神经，记录CSA和平均神经硬度，结果表明伴DPN的糖尿病患者双侧胫神经硬度均明显高于非DPN的患者，且在距内踝近端4 cm处胫神经硬度临界值为51.0 kPa，其敏感度为90%，特异度为85%。陈斌娟等[33]进一步研究认为DPN患者在出现临床表现或者电生理改变之前，周围神经的弹性已经发生改变，且与患者糖化血红蛋白水平相关，杨氏模量值及SCV值可提示患者近期的血糖控制情况。但是DPN神经硬度的病理变化过程一般是不均匀的，所以结果可能因所选取的ROI位置不同而有很大差异，因此SWE在DPN的诊断中也存在一定局限性。
　　5定量感觉检查
　　完整的定量感觉检查（QST）包括冷检测阈值（CDT）、温度检测阈值（WDT）、热感觉阈值（HPT）、冷痛阈（CPT）、定量振动觉检查（QVT）等共13项检查，可以全面反映无髓小纤维C、薄髓纤维Aδ以及粗而有髓大纤维Aβ的功能[34]，有研究表明，使用完整的QST检查T2DM存在神经功能缺陷的概率可达95%[35]。临床上常用的是简化版QST，主要包括定量温度觉检查（QTT）和QVT两个方面，其中QTT检查包含冷觉、温觉、冷痛觉和热痛觉，李强等[36]发现DPN有症状组常规电生理检查MCV异常率为40.0%，SCV异常率为56.6%，但是QTT异常率为96.6%，QVT异常率为96.6%;无症状组MCV和SCV异常率仅为27.7%和33.3%，而QTT和QVT的异常率可达61.1%和66.6%，说明在DPN早期诊断中QST较NCV更为敏感。QST能较为敏感的反映DPN早期细小神经纤维的改变，可以与NCV相互补充，但是QST反映的是患者的主观感受，对环境和患者的配合都有着比较高的要求。
　　6角膜共聚焦显微镜
　　角膜共聚焦显微镜可以对角膜各层进行成像，是一种无创、客观的检查方式，主要参数为角膜神经纤维密度、角膜神经纤维长度、角膜神经分支密度）和角膜神经弯曲度[37]。Jiang MS等[38]对13项研究共1680名参与者进行了荟萃分析，结果显示较之正常人和非DPN的糖尿病患者，DPN患者的角膜神经纤维密度、角膜神经纤维长度、角膜神经分支密度有着显著差异，肯定了角膜共聚焦显微镜在DPN早期诊断中的价值。Xiong Q等[39]对128例DPN患者根据TCSS评分进行分级，发现中重度DPN患者的角膜神经纤维长度以及角膜神经分支密度比无DPN和轻度DPN患者低，认为角膜共聚焦显微镜用于评估DPN的严重程度。角膜是受神经支配最密集区域，主要包含无髓的C纤维和薄髓Aδ纤维，因此角膜共聚焦显微镜在诊断小神经病变中有着重要价值，而Chen X等[40]研究也证实了这一点。角膜共聚焦显微镜可以弥补NCV对小神经纤维病变诊断的不足，但是需要专科专业人员操作，在临床上应用受限。
　　7磁共振神经成像技术
　　磁共振神经成像技术利用核磁共振技术对软组织的超强分辨能力，从而呈现出清晰神经形态结构，可以对病变神经精准定位，了解神经病变的演变过程。随着影像技术的提高，甚至可以利用组织中水分子扩散的各向异性看到神经的显微结构，即磁共振神经成像技术-弥散张量成像技術，但是该技术对设备和操作人员要求高，患者花费大，目前多处于研究阶段。
　　8血清学指标
　　DPN的发病机制复杂，包括糖脂代谢紊乱、神经营养因子缺乏、炎症、氧化应激、凋亡、免疫遗传因素等，调控着相应信号通路、细胞因子的变化，可以从部分血清指标的变化中体现出来。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程的中间产物，主要通过再甲基化与转硫作用途径实现代谢功能。有研究发现，T2DM并发周围神经病变者具有更高的血浆Hcy水平，且具有高Hcy水平的DPN患者SNCV和MNCV较之正常Hcy患者明显减慢，认为高Hcy血症是DPN的一个重要相关因素[41]。
　　血清胱抑素C（Cys-C）主要位于神经元和小胶质细胞中，作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂起作用，可抑制Hcy分解的过程中的酶，升高血浆Hcy浓度[42]。有研究表明，高血清Cys-C水平的DM患者患DPN的风险增加了一倍，原因之一可能是Cys-C与Hcy存在协同作用，促进了DPN的进展[42，43]。
　　神经元特异性烯醇化酶（NSE）是糖酵解过程的主要限速酶，具有高度的神经特异性。有研究表明，当血清NSE大于正常范围（15 μg/L）时，糖尿病患者发生DPN的风险增加2.84倍，且与DPN的病变程度呈正相关[44]。
　　此外，还有研究表明肿瘤坏死因子-α、Toll样受体4、高迁移率族蛋白B1等炎症相关的因子在DSPN的进展中都有着促进作用，可以作为DPN早期诊断的血清学标志物[45]。
　　9总结及展望
　　早期诊治对延缓DPN病程，改善DPN结局有着重要意义。五项筛查、单丝检查、音叉检查可用于DPN的初筛，适合大流量的门诊;NSS/NDS和TCSS评分可对DPN的程度作评估;SSR、QST以及角膜共聚焦显微镜对小纤维神经病变的诊断存在优势，可以和NCV形成优势互补，提高临床诊断率;超声检查、磁共振神经成像技术-弥散张量成像技术等有着良好的应用前景。而血清学指标可以为DPN的诊断提供更多可靠依据。尽管诊断方式多样，但对DPN早期诊断仍未形成统一标准。如何扩大DPN诊断范围，提高早期发现率、诊断率，改善患者生活质量，减轻经济负担，是今后临床工作的重点。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-3-6;修回日期：2019-3-16
　　编辑/杜帆
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