老年人阿尔茨海默氏症的临床观察与综合防治

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　　【摘要】 老年人阿尔茨海默氏症(AD)属于精神科疾病,一般有神经退行性病变。是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主。
　　【关键词】老年人;阿尔茨海默氏症(AD);临床观察;综合防治
　　
　　DOI:10.3760/cma.j.issn 1673-8799.2010.06.70
　　作者单位:215200 江苏省苏州市市立医院
　　
　　阿尔茨海默病[1]是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,阿尔茨海默病通常起病隐匿,为特点性、进行性病程,无缓解,由发病至死亡平行病程约8~10年,但也有些患者病程可持续15年或以上。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆,或早老性痴呆,多有同病家族史,病情发展较快,颞叶及顶叶病变较显著,常有失语和失用。
　　1 临床表现与诊断
　　阿尔茨海默病临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示,年龄每增加5岁,阿尔茨海默病患者的百分数将上升2倍,60岁人群的患病率为1%,而85岁人群的患病率为30%。AD患者的脑电图变化无特异性,CT、MRI检查显示皮质性脑萎缩和脑室扩大,伴脑沟裂增宽。由于很多正常老人及其他疾病同样可出现脑萎缩,且部分AD患者并没有明显的脑萎缩。所以不可只凭脑萎缩诊断AD。Spect和正电子发射断层成像可显示AD的顶-颞叶联络皮质有明显的代谢紊乱,额叶亦可能有此现象。AD病因未明,目前诊断首先主要根据临床表现作出痴呆的诊断,然后对病史、病程的特点、体制检查脊神经系统检查、心理测查与辅助检查的资料进行综合分析,排出其他原因引起的痴呆,才能诊断为AD。鉴别诊断方面注意与血管性、维生素B缺乏、恶性贫血、神经梅毒、正常压力脑积水、脑肿瘤以及其他脑原发性病变如匹克病和帕金森病所引起的痴呆相鉴别。此外,亦要注意与抑郁症导致的假性痴呆及谵妄相鉴别。临床症状分为两方面,即认知功能减退症状和非认知性精神症状。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损,如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度,可分为轻度、中度和重度。
　　1.1 轻度阿尔茨海默病 近记忆障碍常为首发及最明显症状,如常失物品,忘事,学习新事物困难,常有时间定向障碍,患者记不清具体的年月日。计算能力减退很难完成简单的计算,思维迟缓,思考问题困难,特别是对新的事物表现出茫然难解。早期患者对自己记忆问题有一定的自知力,并力求弥补和掩饰,例如经常作记录,避免因记忆缺陷对工作和生活带来不良影响,例如妥善的管理钱财和为家人准备膳食。尚能完成已熟悉的日常事务或常务。人格改变往往出现在疾病的早期,患者变得缺乏主动性,活动减少,孤独,自私,对周围环境兴趣减少,对周围人较为冷淡,甚至对亲人漠不关心,情绪不稳,易激惹。对新的环境难以适应。
　　1.2 中度阿尔茨海默病[3]
　　此阶段表现为日益严重的记忆障碍,用过的物品随手即忘,患者不能独立生活,有时因记忆减退而出现错构和虚构。远记忆力也受损,不能回忆自己的工作经历,甚至不知道自己的出生年月。除有时间定向障碍外,地点定向也出现障碍,容易迷路走失。甚至不能分辨地点,如学校或医院。言语功能障碍明显,讲话无序,内容空洞,不能列出同类物品的名称;继之,出现命名不能,在命名检测中对少见物品的命名能力丧失,随后对常见物品的命名亦困难。失用表现为不能正确地以手势表达,无法作出连续的动作,如刷牙动作。患者已不能工作,难以完成家务劳动,甚至洗漱、穿衣等基础的生活料理也需家人督促或帮助。患者的精神和行为也比较突出,情绪波动不稳;或因找不到自己放置的物品,而怀疑被他人偷窃,或因强烈的妒忌心而怀疑配偶不贞可伴有片断的幻觉;睡眠障碍,部分患者白天思睡、夜间不宁。行为紊乱,常捡拾破烂、藏污纳垢;乱拿他人之物;亦可表现为本能活动亢进,当众落体,有时出现攻击行为。
　　1.3 重度阿尔茨海默病
　　语言表达能力进一步退化之患者只有自发言语,内容单调或反复发出不可理解的声音,最终丧失语言功能。最为明显的神经系统体征是肌张力增高,肌体屈曲。病程呈进行性,一般经历8~10年左右,罕见自发缓解或自愈,最后发展为严重痴呆,常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。记忆力、思维及其他认知功能皆因此受损。忘记自己的姓名和年龄,不认识亲人。患者活动逐渐减少,并逐渐丧失行走能力,甚至不能站立,最终只能终日卧床,大、小便失禁,晚期患者可原始反射等。
　　2 病理
　　2.1 阿尔茨海默病神经病理[4] 脑重减轻,可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中,是诊断AD的两个主要依据。大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋丝构成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白前体的一个片断。正常老人脑内也可出现SP,但数量比AD质患者明显为少。
　　2.2 阿尔茨海默病神经化学病理 AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏,乙酰胆碱酯酶和胆碱一酰转移酶活性降低,特别是海马和颞叶皮质部位。此外,AD患者脑中亦有其他神经递质的减少,包括去家甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸等。
　　2.3 阿尔茨海默病的分子遗传学病理 AD发病与遗传因素有关。载脂蛋白E(apoE)基因是老年型AD的重要危险基因。APOE基因位于19号染色体,在人群中有3种常见亚型,即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍,ε4次之,而ε2则最少。有apoEε4等位基因者,患AD的风险增加,并可时发病年龄提前。但并非所谓带apoEε4等位基因的人都会患上AD,亦有许多AD患者是没有ε4等位基因的,有多个报道证实apoEε4是晚发型AD的危险因素之一。有痴呆家族史者,其患病率为普通人群的3倍。近年发现,三种早发型家族性常染色体显著性遗传(FAD)的AD致病基因,分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体,包括21号染色体上的APP基因,14号染色体上的早老素1恩基因及1号染色体上的早老素2基因。但需注意,此类FAD的痴呆患者,只占所有AD患者的2%左右。
　　3 治疗
　　阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分:神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看患者的其他人员联合。治疗需要准确诊断,并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。治疗包括药物治疗与非药物治疗。认知功能障碍的药物治疗较多,但临床疗效均不确切。AD患者大脑的胆碱乙酰基转移酶和乙酰胆碱酯酶活性比常人降低。有证据显示这类神经生化改变与AD无患者的记忆损害有关系,所以AchE抑制剂可改善患者的记忆障碍。此类药物如多那培佐,副作用较少,并无明显肝功能异常。约1/3的AD患者治疗有效,可时认知功能,但不能痊愈。胆碱酯抑制剂石杉碱-甲也能改善患者的记忆,副作用较少。
　　老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失[5],是导致AD的关键原因,乙酰胆碱酯酶(AchE)过多,会催化Ach的裂解反应,导致Ach缺失,神经信号传递失效。临床治疗AD的药物,主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量,改善AD的临床症状。一般采用的方法有:①增加Ach合成和释放;②抑制Ach降解;③Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲、美金刚)。

　　治疗方法主要通过药物作用于不同的神经递质系统,增强中枢神经系统的高级活动,减轻疾病过程中出现的各种症状,延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗策略有:①增加脑内乙酰胆碱(Ach)浓度的药物;②促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物;③减少Αβ的产生或促进其降解的药物。抗氧化剂有司来吉兰、维生素E、褪黑素、银杏提取物。免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗,通过延缓和清除脑组织中Αβ的集聚,改善AD的临床症状。雌激素替代治疗可通过脑细胞代谢激活剂和其他可能途径,如防止tau蛋白过度磷酸化,神经纤维缠结的含量与AD患者的痴呆严重程度密切相关,而tau蛋白异常磷酸化是神经纤维缠结产生的主要原因,抑制tau蛋白过度磷酸化可防止AD的进一步恶化。tau蛋白过度磷酸化与蛋白磷酸酶(PP)2A减少有关,可以通过提高其活性而实现治疗作用。细胞周期蛋白依赖激酶5(cyclindependent kinase5,CDK5)也是一种tau蛋白磷酸化激酶,其抑制剂钙激活中性蛋白酶有可能作为治疗AD的候选药物。
　　4 讨论
　　本病多发生在50~60岁,女性可能多于男性。症状缓慢发展,最早可为记忆力减退或其他神经衰弱症状,继而出现妄想或幻觉,判断力减退,定向力缺乏,最后痴呆,大小便失禁[6]。研究发现,经常和他人打交道的人,例如公司老板等,他们的工作越复杂,患此病的机会便越低。跟从事简单工作的人相比,拥有最具挑战性工作的人患老年痴呆症的可能性减少了22%。其他研究显示,进行适当的体育锻炼或休闲活动,例如读书和做填字游戏等能够刺激大脑,也可以减少患阿尔茨海默氏症的机会。科学家推测:坚持“锻炼”大脑的人可能有更大的“认知储备”。“认知储备”会帮助人们抵挡这种疾病给大脑造成的伤害。拥有编辑、组织或分析资料等工作经历的人,对这种病具有抵御能力。安德尔表示,这说明人的大脑是“用进废退”。 阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩,沟回增宽,脑室扩大,神经元大量减少,并可见老年斑(SP),神经原纤维结(NFT)等病变,胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。最新研究显示,从事挑战性工作的人可能不得不加倍努力工作,从事复杂工作相当于对大脑进行“锻炼”,推迟人们患老年痴呆症时间。可能会因此得到意外的回报,那就是很可能会远离阿尔茨海默氏症(即早老性痴呆)。研究人员对1万多名老年人进行调查(其中一部分人是双胞胎),发现从事“复杂”工作的人患上阿尔茨海默氏症的几率比其他人低。从事管理工作、谈判或同消费者打交道的人,患病机会较低,从事数据分析的人也不易患老年痴呆症。老年性痴呆是指老年期出现的已获得的智能在本质上出现持续的损害,智能缺失和社会适应能力降低。隐袭发病,逐渐发病,以智能障碍为主的慢性进行性疾病,家属往往讲不出病员从什么时候开始起病,一直到痴呆症状较明显时才到医院检查。
　　参考文献
　　[1] 《国家科学院院刊》(PNAS),doi: 10.1073/pnas.0805902105,Nicole Schupf,Richard Mayeux.
　　[2] 徐庆中.Alzheimers型老年性痴呆的神经病理学[A].盛树力.老年性痴呆:从分子生物学到临床诊断[C].科学技术文献出版社,2008.
　　[3] 吴琪.Alzheimer病神经原纤维缠结与tau蛋白研究.中国神经精神疾病杂志,2007,8.
　　[4] 聂纯.治疗老年性痴呆的天然药物成分.中草药,2008,6.
　　[5] 罗星光.载脂蛋白E基因与老年抑郁症.国外医学:老年医学分册,2007.
　　[6] β-淀粉样肽及其前体蛋白在老年性痴呆的病理生理作用[A].盛树力.老年性痴呆:从分子生物学到临床诊断[C].科学技术文献出版社,2007.

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