抗阿尔茨海默病药物研究进展

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　　摘   要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。
　　关键词：阿尔茨海默病;发病机制;天然产物
　　1    抗老年痴呆药物的现状
　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）仅批准5种AD治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。
　　目前AD的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（Senile Plaque，SP）;二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle，NFT）;三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。
　　2    现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物
　　2.1  针对胆碱功能假说
　　迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA批准用于治疗AD的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA受体拮抗剂，他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galanthamine）和利凡斯的明（Rivastigmine）均属于AChEI抑制剂。
　　2.2  针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物
　　Aβ毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于Aβ漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Aβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab，辉瑞的Bapineuzumab，百健的Aducanumab，礼来的Solanezumab，默沙东的verubecestat等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。
　　2.3  针对Tau蛋白的药物
　　同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对Aβ假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau蛋白聚集;（2）加速Tau蛋白解聚;（3）抑制Tau蛋白异常磷酸化;（3）促进Tau蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。
　　亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX）也已經进入三期临床试验。
　　除Tau蛋白聚集外，Tau蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib是小分子的非ATP竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已进入二期临床试验。
　　虽然已有大量以Tau蛋白为靶点的药物正在研发中，遗憾的是，截至2018年，没有可以有效治疗阿尔茨海默症的Tau蛋白抑制剂问世[3]。
　　3    具有抗AD活性的天然产物
　　银杏叶提取物可拮抗血小板活化因子，减少血小板聚集，改善血液流变学，改善微循环还能清除自由基和抑制膜质过度氧化[4]。本品对阿尔茨海默症患者有明显的疗效，可有效发挥预防和治疗老年痴呆的作用，对明显痴呆者效果不佳。但是，《柳叶刀》中的一项研究声称，其进行的长达5年，样本数目多达2 845人的调查证明：服用银杏叶提取物来治疗或预防老年痴呆是无效的。这是目前为止关于银杏叶提取物最大规模的实验，而这样的结果无疑是令人失望的。
　　长期以来，雌激素在防治阿尔茨海默症中的应用都备受关注，研究证明雌激素具有显著的神经调节和神经保护作用。通过AD与雌激素的病例对照研究可以得出雌激素替代疗法与降低患AD的风险有关。雌激素治疗可以在短期内改善AD患者的症状，这无疑为抗AD药物的研发提供了一条新的思路。刺芒柄花素存在于红三叶草、绿豆、大豆等植物中，是一种植物雌激素。研究表明刺芒柄花素对大鼠海马区Tau蛋白有调节作用，在一定程度上提示刺芒柄花素对高脂血症及神经退行性变可能有一定的预防作用[5]。 　　二氢杨梅素是一类黄酮类物质，多提取自葡萄科蛇葡萄属的一种木质藤本植物，研究表明其能够抑制大鼠miR-34a，进而抑制mTOR信号通路激活自噬，降低衰老相关蛋白p53和p21等表达水平从而延缓脑衰老[6]。
　　姜黄素是一种从姜科植物姜黄等的根茎中提取得到的黄色色素，可显著改善痴呆大鼠学习记忆能力，其机制可能是抑制了RAGE-EPK1/2信号通路[7]。
　　金钗石斛总生物碱通过抑制β分泌酶，进而对海马神经元突触可塑性产生积极影响，并显著改善老年痴呆转基因小鼠空间辨别和记忆功能[8]。
　　现有的抗老年痴呆药物无法从根本上治疗老年痴呆，都是治标不治本，相关研究证明，石杉碱甲有望改变现状。石杉碱甲在对抗β淀粉样蛋白产生的氧化应激毒性，促进神经因子生长，具有保护神经细胞等功能，即除了抑制乙酰胆碱酯酶，还有显著的改善作用。对石杉碱甲的深入研究，为人们攻克阿尔茨海默症提供了新的思路。
　　4    未来展望
　　阿尔茨海默症是目前最大的未满足医疗需求的一类疾病，已有的NMDA受体拮抗剂，AChEI抑制剂等药物虽可以减轻症状，并在一定程度上改善生活质量，但还是无法根治阿尔茨海默症。阿尔茨海默症发病机制的复杂性是抗AD药物频频失败的主要原因，未来应不断尝试新的靶点，从单一靶点到多靶点，从单一功能到多功能，不断探索成熟的发病机制。通过深入研究各种天然产物对AD的作用影响，进而找到高效低毒的抗AD药物不失为一种切实可行的办法。
　　[参考文献]
　　[1]郝博济.阿尔茨海默症治疗药物的研发现状和发展趋势[J].医学研究杂志，2012（10）：9-12.
　　[2]王晓宁.中药复方对老年认知障碍大鼠氧化应激及脑组织β淀粉样蛋白和Tau蛋白表达的影响[D].北京：北京中医药大学，2012.
　　[3]张 迎，许 晨，王 欣.阿尔茨海默病的药物治疗与分析[J].生物技术世界，2014（10）：133.
　　[4]王 翠.银杏内酯A防治阿尔茨海默病作用及机制研究[D].合肥：安徽大学，2012.
　　[5]王金芳.刺芒柄花素对去势大鼠海马Tau蛋白的調控[D].武汉：华中科技大学，2010.
　　[6]KOU X，LI J，LIU X，et al.Ampelopsin attenuates the atrophy of skeletal muscle from d-gal-induced aging rats through activating AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling cascade[J].Biomed Pharmacother，2017（6）：311-320.
　　[7]罗 科.姜黄素对ad大鼠学习记忆及海马rage-erk12信号通路的影响[D].温州：温州医学院，2012.
　　[8]姚 寅. 金钗石斛总生物碱对阿尔茨海默病转基因模型Tg2576小鼠的影响[D].遵义：遵义医学院，2013.
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