阿加曲班联合阿替普酶治疗缺血性脑卒中的研究进展

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　　[摘要]脑卒中是神经科的主要疾病，在我国疾病死亡原因中占首位。该病起病急骤，可致患者躯体功能障碍、降低生活质量，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。其中，缺血性脑卒中有效的治疗方法为时间窗内静脉溶栓，快速恢复血流以抢救缺血半暗带，但有效性欠佳，且个体差异较大。阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，高选择性地与凝血酶催化位点结合，发挥抑制效应；而阿替普酶能够显著上调纤溶系统活性，快速有效消除栓子及促进梗死血管再通。通过查阅国内外相关文献，发现阿加曲班联合联合阿替普酶可提高缺血性脑卒中的治疗效果，且不增加死亡率及症状性颅内出血的风险。本文以阿加曲班联合阿替普酶治疗缺血性脑卒中的效果作一综述。
　　[关键词]阿加曲班；阿替普酶；缺血性脑卒中；静脉溶栓
　　[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（a）-0034-03
　　[Abstract] Stroke is the main disease in neurology， and it is the first cause of death in our country， which starts quickly， and can cause physical dysfunction， reduce quality of life， and put a heavy burden on individuals， families and society. Among them， the effective treatment of ischemic stroke is intravenous thrombolysis in the time window， rapid recovery of blood flow to rescue the ischemic penumbra， but the effectiveness is not good， and the individual differences are large. Argatroban is a direct thrombin inhibitor that binds to the catalytic site of thrombin with high selectivity and exerts an inhibitory effect. Alteplase can significantly up-regulate the activity of fibrinolytic system， quickly and effectively eliminate emboli and promote infarcted blood vessels recanalization. By researching relevant literatures at home and abroad， it is found that Argatroban combined with Alteplase can improve the therapeutic effect of ischemic stroke without increasing the risk of mortality and symptomatic intracranial hemorrhage. This article reviews the effect of Argatroban combined with Alteplase in the treatment of ischemic stroke.
　　[Key words] Argatroban； Alteplase； Ischemic stroke； Intravenous thrombolysis
　　脑卒中在我国疾病死亡原因中占首位，占死亡总数的22.45%[1]，具有发病率高、死亡率高及致残率高的特点[2]。其中，缺血性脑卒中（ischemic stroke）为最常见的类型，约占我国卒中的69.60%[3]。我國一项60万人群脑血管病流行病学抽样调查的报告显示，脑卒中的患病率为1287.3/10万，推算我国卒中患者约为1100万[4]，而全球，每年新发卒中患者约1600万[5]。缺血性脑卒中有效的治疗方法是静脉溶栓，但也只有1/3的患者在3个月内能完全缓解，少于60%的患者只能部分再通[6]，发生再次梗塞的概率约为15%，且对多数大栓子无效[7]。国内常用的溶栓药物是阿替普酶（rt-PA）和尿激酶，2018中国急性缺血性脑卒中诊治指南中指出，在发病4.5 h内，主要选择rt-PA，6 h内选择尿激酶[8]。研究显示，6 h内rt-PA与尿激酶治疗急性缺血性脑卒中，其有效性和安全性相当[9]。有研究提示阿加曲班联合rt-PA可提高缺血性脑卒中的治疗效果，且安全性相当。
　　1药理学特性
　　1.1 rt-PA
　　rt-PA是我国最有效、可行性高且应用最广泛的溶栓药物，对纤维蛋白具有特异亲和力，可定向作用于血栓部位，选择性地与血栓表面的纤维蛋白及纤溶酶原结合，促进纤溶酶原活化为纤溶酶，在纤溶酶的作用下打断纤维蛋白网，促进血栓崩解，起到血管再通和促进血流的作用。该药半衰期（7～8 min）短，对血浆游离纤溶酶影响较小，一般不会引起全身纤溶，出血副作用也较少[10-12]。
　　1.2阿加曲班
　　①阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，对凝血酶有高度亲和性，活性较强，能快速可逆地与凝血酶催化位点结合；②可与血液中溶解状态及结合状态的凝血酶结合，抑制凝血酶活性，提高纤溶效果，降解纤维蛋白及溶解血栓；③分子量小（527），易通过血脑屏障，进入血栓内部，灭活已与纤维蛋白结合的凝血酶；④调节内皮细胞功能，下调导致炎症和血栓的各种细胞因子；⑤抑制血管收缩，减少微血栓形成，预防远端小血管堵塞，改善侧支循环；⑥半衰期短（数分钟），停药后部分凝血活酶时间（aPTT）和激活全血凝固时间（ACT）恢复时间短，可有效控制药物抗凝水平；⑦有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围内无出血等不良反应[13-14]。 　　2阿加曲班联合rt-PA的临床疗效与安全性
　　国外Barreto等[15-17]的研究中，药物用法大致相同，为标准剂量（0.9 mg/kg）的rt-PA，其中10%在1 min内静推，剩余90%在1 h内静脉滴注。在rt-PA治疗的1 h内，将100 μg/kg的阿加曲班在3～5 mih内静推，然后用1.0 μg/kg维持48 h。Barreto等[16]前期研究中的高剂量组阿加曲班维持剂量为3.0 μg/kg，通过观察患者90 d的生活质量，结果显示，对照组、低剂量组、高剂量组患者的生活质量分别提示21%、30%、32%，90 d的死亡率分别为17%、17%、10%，症状性颅内出血发生率为10%、13%、7%，提示加用阿加曲班并未增加其出血和死亡风险。但其并未比较阿加曲班组不同剂量的治疗效果。Barreto等[15]的后期研究通过经颅多普勒或CT血管成像直接测量患者2、24 h血管再通率，结果显示，2 h血管完全再通率为40%，部分再通率为21%；24 h血管完全再通率及部分再通率分别为63%和15%；7 d内死亡率为10%，症状性颅内出血发生率为4.6%。Sugg等[17]的研究通过经颅多普勒评估2 h血管的再通率，结果显示，2 h内血管完全再通率为43.0%，部分再通率为28.0%，7 d内死亡率为6.7%，症状性颅内出血发生率为13.0%。以上研究均提示联合治疗方案可提高缺血性脑卒中的治疗效果，有更高的血管再通率，提高了患者的生活质量，且死亡率及症状性颅内出血的风险并未增加。另外，Berekashvili等[18]研究纳入了10例接受两药联合治疗且同时进血管内治疗的患者，相较于单纯溶栓联合血管内治疗的患者，其血管再通率更高，同样亦未增高死亡率和自发性颅内出血发生率。但以上研究样本量均较少，需要进一步的大量本研究进行评估。
　　3阿加曲班和rt-PA联合治疗对血清中血清脑钠肽（BNP）、C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的影响
　　BNP是一种血管活性多肽，有血容量自稳平衡、舒张血管、调节血压的作用，在病变刺激和血管损伤时大量合成和分泌。CRP主要在人体受感染、炎症反应及组织损伤时急剧上升，可有效反映机体的炎症状态。Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，有促进血小板黏附、聚集及增强凝血活性的作用。欧阳强等[19-21]的研究主要比较了阿加曲班和rt-PA联合治疗方案与单纯溶栓前后患者血液中BNP、CRP水平，结果显示，药物联合治疗患者血清BNP、CRP水平均低于单纯rt-PA治疗，间接反映了联合治疗方案更加有效。欧阳强[19]、王飞[20]的研究还检测了Hcy指标，结果提示，联合治疗方案的Hcy水平更低。但上述研究药物剂量及疗程有差异，且较国外亦不同。此外，上述研究[19-21]及杨洪清等[22]的研究还分别比较治疗前后格拉斯哥昏迷（GCS）评分、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）得分、改良Rankin量表（mRS）评分及3个月日常生活能力量表（ADL）评分的变化，结果提示，联合治疗方案较单纯溶栓更加有效，但未比较药物的安全性。
　　4阿加曲班和rt-PA联合治疗对改善认知功能的影响
　　吴娟等[23-24]的研究分别通过长谷川简易智能量表（HDS）和医院自制认知功能评定量表评估联合方案和单纯溶栓的认知功能情况，两项研究结果均提示联合治疗方案可提高患者认知功能。两项研究药物用法相同，但较国外研究疗程更长，同样缺少安全性的研究数据。吴娟等[23]研究还比较了NIHSS评分和ADL评分，结果显示，联合治疗更加有效。
　　5讨论
　　脑卒中成为危害人类健康的主要疾病，居我国死亡原因的首位，其中以缺血性脑卒中多见[1，3]。《2015年鉴》显示，2014年中国脑梗死住院总费用达470.35亿元，给社会和家庭带来了严重的经济负担[2]。早期溶栓为缺血性脑卒中治疗最有效的措施之一，rt-PA是当前国内外效果最理想、应用最广泛的溶栓药物，有较好的纤维蛋白特異性，定向作用于血栓部位，促进血栓崩解。阿加曲班为新型的直接凝血酶抑制剂，对凝血酶有高度亲和性，能快速与凝血酶催化位点结合[10，13]。阿加曲班通过改善微循环提高溶栓速度、完成血管再通，且代谢迅速，若出血可迅速终止反应，该药还可通过监测部分凝血酶原时间以了解其抗栓作用[16]。相关动物实验阶段已证实两药的联合运用可提高血管再通率，未增加出血风险及死亡率[25]，提示两药的联合治疗可能在临床上同样能提高治疗效果。本文纳入的国内外研究均提示rt-PA与阿加曲班的联合治疗方案较单纯溶栓治疗缺血性脑卒中更加有效，可提高血管的再通率、患者的生活质量和认知功能；国外研究还提示联合治疗并未增加症状性颅内出血风险及死亡率，具有一定的安全性。但阿加曲班的剂量及疗程不一致，无法明确药物用法。另外，上述研究的样本量均较小，需进一步的大样本研究。
　　综上所述，rt-PA联合阿加曲班治疗急性缺血性卒中的方案较单纯溶栓更加有效且安全相当，但研究样本量较少，期待进一步的大样本研究。
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　　（收稿日期：2019-01-21 本文编辑：任秀兰）
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