抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展

来源:用户上传      作者:

　　摘要：新生血管的形成是肿瘤生长、进展、转移的基础，此过程涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中刺激血管生成作用最强的生长因子是血管内皮生长因子（VEGF）。随着VEGF作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践，以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效。现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述。
　　关键词：血管生成;非小细胞肺癌;抗VEGF单抗;VEGFR-TKIs;VEGF 陷阱
　　中图分类号：R734.2                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.018
　　文章编号：1006-1959（2019）08-0058-05
　　Abstract：The formation of new blood vessels is the basis of tumor growth， progression， and metastasis. This process involves various receptor-mediated cellular signaling pathways. The growth factor that stimulates angiogenesis is vascular endothelial growth factor （VEGF）. With the deep understanding of the role of VEGF and the clinical practice of vascular targeted therapy， the treatment strategy against the neovascularization has achieved remarkable results. The mechanism of action of anti-angiogenic drugs and its research progress in the treatment of non-small cell lung cancer are briefly reviewed.
　　Key words：Angiogenesis;Non-small cell lung cancer;Anti-VEGF monoclonal antibody;VEGFR-TKIs;VEGF trap
　　肺癌（lung cancer）是当今世界上癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%，约57%的NSCLC患者最初诊断时已为进展期（Ⅲb或Ⅳ期）肺癌，已失去手术治愈的机会，尽管当今治疗手段多样，进展期肺癌的总生存期目前仅有4～6个月，五年生存率约4.2%[1]。对于肺癌的治疗，经历了从手术治疗、化疗、放療逐渐转为靶向治疗以及免疫治疗。如何在化疗基础上进一步提高疗效，延长NSCLC患者总生存期（overall survival，OS）成为目前抗肿瘤治疗的研究方向。血管生成指从已形成的血管基础上新生成血管，是抗肿瘤治疗的重要治疗靶点[2]。随着血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践，以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效。现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述。
　　1肿瘤血管生成的基本概念和抗血管生成机制
　　实体瘤的生长伴随新血管生成的观点最早于1970年由Goldman提出。与人体正常组织血管不同，肿瘤新生血管表现出结构和功能的异常，血管易渗漏、曲折、囊状扩张，血管间交错随机连接;血管内皮细胞形态异常，周细胞间连接松散，基底膜厚度不一，结构和功能的异常导致肿瘤内血液灌注空间和时间的多相性，最终形成以组织间隙压升高、低氧和酸中毒为特征的肿瘤微环境[3]。
　　在恶性肿瘤中，血管生成是允许从现有血管产生新血管以提供癌细胞无限生长基础的机制。恶性肿瘤细胞的转移和侵袭是有效血管反应的结果。这一过程的开始被称为“血管生成开关”，肿瘤通过该开关获得生长和扩散到其原发部位之外的能力，并且可以通过缺氧、低血糖、机械应激和炎症激活。该开关包括以下不同步骤：血管周围脱离和血管扩张，血管生成发芽，新血管创建和发育，以及血管周细胞的募集。新血管将支持肿瘤生长，特别是滋养肿瘤的缺氧和坏死区域，为其提供必需的营养和氧气。肿瘤细胞释放分子，诱导周围正常的宿主组织，促进新血管的生长，让血管生成过程开始。在生理条件下，血管生成是缺血和缺氧信号的结果;在肿瘤血管生成过程中，血管生成过程是不受控制和上调的，因为与抗血管生成因子相比，促血管生成因子占优势。
　　2 VEGF家族在肿瘤中的作用及预后影响
　　肿瘤新生血管的形成涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中VEGF和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）对血管的生成至关重要，二者介导的信号传导通路对肿瘤血管生成具有关键性的调控作用。VEGF是一种能特异作用于血管内皮细胞，可使内皮细胞增殖，诱导新生血管生成，并使微血管通透性增加的肝素生长因子。一直以来，血管生成被认为是癌症恶性转化的标志之一。VEGF受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型。VEGF各成员及亚型通过结合不同的受体介导血管的生成。VEGFR-1的生理功能包括促进发育中的血管生成、参与单核细胞迁移、募集前体内皮细胞、提高自然杀伤细胞黏附性、诱导肝窦内皮生长因子。VEGF促进血管生成的主要作用是通过VEGFR-2介导。VEGFR与VEGFR-2结合刺激了下游信号转导通路，促进了微血管内皮细胞增殖、分化、迁移、存活，增加血管通透性，刺激新生血管生成。VEGFR-3则被认为与胚胎发育过程中促心血管发育、血管网重塑及淋巴管生成相关，且参与肿瘤相关淋巴管和区域淋巴结转移生成。大部分肿瘤细胞会表达高水平VEGF，常与肿瘤不良预后、复发风险、疾病进展、生存率相关[4]。 　　3抗血管生成药物在肺癌治疗中的应用
　　目前用于治疗NSCLC的血管生成抑制剂包括单克隆抗体，VEGF陷阱，小分子VEGF酪氨酸激酶受体抑制剂（VEGFR-TKIs），直接以内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗和应用内源性血管生成抑制剂抑制新生血管生成，见图1。
　　3.1抗VEGF单抗类
　　3.1.1贝伐珠单抗  贝伐珠单抗是与VEGF具有高度亲和力的人源化单克隆抗体，通过与循环的VEGF结合，抑制了VEGF与其受体的结合，从而中止下游血管生成信号通路。在ECOG 4599试验中，患者随机接受卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗方案。贝伐珠单抗联合化疗具有更高的有效率（35% vs 15%），延长了PFS（6.2个月 vs 4.5个月）和OS（12.3个月 vs 10.3个月）[5]。该试验提及了6个严重的出血事件（4个致命）等安全问题。随后ECOG 4599试验的研究者收集并分析了许多可能的生物标志物，包括VEGF、成纤维细胞生长因子和细胞间黏附分子（ICAM）。低水平的ICAM与较好的预后有关。高水平血浆VEGF患者更可能从贝伐珠单抗组获得疗效，但这不能转化为患者的OS[6]。治疗中发生高血压与贝伐珠单抗组患者的良好结局有关[7]。贝伐珠单抗联合标准方案治疗局部进展或完全切除的早期NSCLC，但不幸的是患者并未从中获益且增加毒副反应[8，9]。在BELIEF[10]试验，中位PFS为13.6个月，一年PFS率为55.6%。该实验证实了亚洲人及新发T790突变的患者可能获益更多。基于此证据，一线厄洛替尼加贝伐单抗治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验（BEVERLY）[11]正在进行中。
　　3.1.2 Ramucirumab  Ramucirumab是一种完全人源化的类免疫球蛋白G1，高亲和力选择性结合人VEGFR-2的胞外域，阻断VEGFR-2和VEGF配体的相互作用，从而抑制下游信号传导途径和相应内皮细胞增殖和迁移[12]。在REVEL研究中，多西他赛加Ramucirumab或安慰剂治疗一线铂类化疗期间或之后进展的NSCLC患者，实验组与对照组比较，中位OS（10.5个月 vs 9.1个月），PFS（4.5个月 vs 3.0个月），在实验组具有可控的不良反应，该试验导致FDA和EMA批准Ramucirumab与多西他赛联合使用作为NSCLC患者二线治疗方案[13]。一项比较Ramucirumab与培美曲塞联合化疗治疗非鳞NSCLC后的维持治疗Ⅱ期试验[14]，Ramucirumab组PFS（7.2个月 vs 5.6个月）并没有显著延长，但DCR有差异。
　　3.1.3 VEGF陷阱  Aflibercept是一种可溶性诱饵受体，可紧密结合循环VEGF-A、VEGF-B和PIGF的“VEGF陷阱”，使其不能与细胞表面受体相互作用。在一项治疗晚期或转移性NSCLC的Ⅲ期试验[15]，Aflibercept联合多西他赛作为NSCLC的铂类化疗失败后二线治疗可改善PFS（但不能改善OS）。Aflibercept維持治疗试验[16]由于某些可逆的后白质脑病综合征而过早关闭，最常见的不良事件有恶心（69%）和疲劳（67%），并伴有3或4级高血压（36%）。
　　3.2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
　　3.2.1索拉非尼  索拉非尼是一种小分子多靶点抑制剂，其靶向受体包括酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶， VEGFR和PDGFR和c-Kit。无论是在ESCAPE[17]试验还是NENUX[18]试验，索拉非尼联合化疗作为晚期NSCLC的一线治疗方案均未获益，并未延长患者的OS和PFS。在MISSION[19]试验中，尽管PFS显著增加，但索拉非尼作为三线/四线治疗方案并未延长复发/难治性非鳞NSCLC患者的OS，且易出现与药物有关的不良事件（皮疹、脱屑、腹泻和疲劳）。
　　3.2.2 Vandetanib  Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。作为晚期NSCLC的二线治疗，不论Vandetanib是联合化疗还是单独治疗，均未能明显延长患者OS。但在Vandetanib针对RET重排并出现转移或复发的NSCLC患者Ⅱ期临床试验[20]，17例可评估的患者中，PFS为 4.5个月，中位随访14月的OS为11.6个月。另一项Vandetanib针对RET重排的晚期NSCLC患者Ⅱ期临床试验（LURET）[21]，在17例符合条件的患者中，中位PFS为4.7个月。两项试验均证实Vandetanib对晚期RET重排的NSCLC患者具有抗肿瘤活性和安全性。
　　3.2.3阿帕替尼（Apatinib）  阿帕替尼主要通过高度选择性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断VEGF与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。在阿帕替尼治疗晚期非鳞NSCLC的试验[22]，ORR为26%，DCR为93%，中位PFS和OS分别为3个月和7.4个月。疗效分析表明，ECOG评分为0～1以及治疗出现高血压与OS和PFS延长相关（P<0.05）。阿帕替尼作为三线治疗EGFR野生型的晚期NSCLC患者的试验[23]，ORR和DCR分别为16.7%和75%，中位PFS和OS分别为4.5个月和8.2个月，且具有可控的安全性。
　　3.2.4安罗替尼（Anlotinib）  安罗替尼（AL3818）是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期NSCLC的三线或以上治疗的Ⅱ期临床研究[24]，安罗替尼组对比安慰剂mOS（9.3个月vs 6.3个月），且安罗替尼组的OS有延长的趋势，ORR（10.0% vs 0%），DCR（83.3% vs 31.6%）。 　　3.2.5 Nintedanib  Nintedanib是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR 1-3、PDGFR α和β，FGFR1-3以及Src家族、RET和FLT3等多个靶点。在LUME-Lung 1[1]试验中，Nintedanib加多西他赛对比多西紫杉醇联合安慰剂治疗既往接受过治疗的NSCLC患者，实验组开始一线治疗后9个月内进展的腺癌组织学患者的OS显着改善（10.9个月 vs 7.9个月），但更易出现3级或更多不良事件。在LUME-Lung 2[25]试验中，培美曲塞联合Nintedanib或安慰剂治疗复发或难治性晚期NSCLC患者，在一线化疗后，实验组可显著延长PFS（4.4个月vs 3.6个月），OS无显著差异（12.0个月vs 12.7个月），但具有可控的安全性。
　　3.3直接以内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗  沙利度胺（Thalidomide，反应停）近年研究发现，沙利度胺具有抗肿瘤血管生成活性，故被用于肿瘤研究。在一项沙利度胺联合化疗治疗晚期NSCLC的临床试验[26]，实验组采用NP方案+沙利度胺治疗，对照组采用NP方案化疗。结果显示，实验组和对照组的有效率分别为51.5%和36.4%，差异无统计学意义（P>0.05）。中位疾病进展时间（TTP）（6.0个月vs 3.6个月），治疗组的中位TTP显著延长（P=0.0005）。沙利度胺与NP方案具有协同作用，不增加治疗后不良反应的发生率。在另一项在评估厄洛替尼和沙利度胺联合治疗对获得性厄洛替尼耐药的晚期NSCLC患者的疗效和毒性初步研究[27]，ORR和DCR分别为7.7%和38.5%。沙利度胺能够逆转厄洛替尼获得性耐药，具有7周的中位无进展生存期。
　　3.4应用内源性血管生成抑制剂抑制新生血管生成  重组人血管内皮抑制素（endostatin，endostar，恩度）是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移目的。在一项恩度联合同步放化疗（CCRT）治疗Ⅲ期NSCLC患者Ⅱ期试验[28]，总有效率为77%，中位PFS为9.9个月，中位OS为24.0个月。1年、2年和3年的局部控制率分别为75%、67%和51%，PFS率分别为48%、27%和16%，OS率分别为81%、50%和30%。在另一项恩度联合紫杉醇、卡铂和放疗治疗不可切除的局部晚期NSCLC的Ⅱ期研究中[29]，加入恩度的总有效率为76%，中位PFS为10个月，中位OS为14个月，但是恩度作为一线治疗联合化放疗对NSCLC患者生存的真实影响尚待确定。
　　4总结与展望
　　肺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，其发生、发展及转移与血管生成密切相关，抗肿瘤血管生成治疗在肺癌中取得的成就给肺癌有效治疗带来曙光。对于晚期非鳞NSCLC，贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗可以延长无驱动基因突变的NSCLC患者的生存。在二线治疗中，Nintedanib联合多西他赛可延长晚期NSCLC患者PFS并改善非鳞NSCLC患者的OS。Ramucirumab联合多西他赛在晚期NSCLC患者二线治疗中可以延长任何组织学类型肿瘤的OS和PFS。在晚期NSCLC三线治疗上，目前研究的血管靶向TKIs如索拉菲尼、Vandetanib等可显著提高患者PFS，但OS并无显著提高，但阿帕替尼和安罗替尼组的OS有延长的趋势，沙利度胺可以作为逆转厄洛替尼获得性耐药的有用候选药。抗血管生成药物已成为晚期NSCLC的标准治疗方案之一，但仍有诸多问题需要解决：①如何筛选优势人群。目前多个实验样本量较小，还需更多临床试验结果和大样本量的随机对照临床试验来进一步探索晚期NSCLC抗血管生成药物治疗潜在的优势人群。②如何识别预测性分子生物标志物。血管生成抑制剂如佐剂的抗肿瘤活性或在其他情况下为新辅助治疗，将抗血管生成治疗与免疫治疗，EGFR-TKIs等治疗结合。预测对血管生成抑制剂的反应的分子生物标志物仍然是优化这些药物获得临床益处的重要目标。迄今为止，还没有预测对贝伐珠单抗、Ramucirumab或Nintedani等反应的有效生物标志物。③促血管生成因子可能具有免疫抑制活性，并且已经提出抗血管生成剂可以刺激免疫系统，而免疫疗法也可以抗血管生成。因此，结合免疫疗法和抗血管生成治疗可能有一个协同作用可以提高两种疗法的疗效。
　　总之，有必要进行额外的转化研究，寻找可以预测抗血管生成药物反应的特异性反应标志物以确定更优化选择，从而获得更大的临床获益。同时，如何将抗血管治疗与靶向治疗或免疫治疗联用，研究抗血管生成治疗药物及其在NSCLC进展之后维持的创新组合及个体化的精准治疗，这些问题仍有待于未来的临床研究。
　　参考文献：
　　[1]杨婧如，毕明宏.非小细胞肺癌抗血管生成治疗研究进展[J].现代肿瘤医学，2019，27（1）：165-171.
　　[2]Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer：the next generation[J].Cell，2011，144 （5）：646-674.
　　[3]Jain RK.Normalizing tumor microenvironment to treat cancer：bench to bedside to biomarkers[J].J Clin Oncol，2013，31（17）：2205-2218.
　　[4]岳萍，項轶，高蓓莉.靶向肿瘤血管生成的晚期非小细胞肺癌治疗策略进展[J].中国医学前沿杂志，2018，10（7）：17-31.
　　[5]Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2006，355（24）：2542-2550. 　　[15]Ramlau R，Gorbunova V，Ciuleanu TE，et al.Aflibercept and Docetaxel versus Docetaxel alone after platinum failure in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer： a randomized， controlled phase III trial[J].J Clin Oncol，2012，30（29）：3640-3647.
　　[16]Chen H，Modiano MR，Neal JW，et al.A phase II multicentre study of ziv-aflibercept in combination with cisplatin and pemetrexed in patients with previously untreated advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer[J].Br J Cancer，2014，110（3）：602-608.
　　[17]Scagliotti G，Novello S，von Pawel J，et al.Phase III study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（11）：1835-1842.
　　[18]Paz-Ares LG，Biesma B，Heigener D，et al.Phase III， randomized， double-blind， placebo-controlled trial of gemcitabine/cisplatin alone or with sorafenib for the first-line treatment of advanced， nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2012，30（25）：3084-3092.
　　[19]Paz-Ares L，Hirsh V，Zhang L，et al.Monotherapy Administration of Sorafenib in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer （MISSION） Trial： A Phase III， Multicenter， Placebo-Controlled Trial of Sorafenib in Patients with Relapsed or Refractory Predominantly Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer after 2 or 3 Previous Treatment Regimens[J].J Thorac Oncol，2015，10（12）：1745-1753.
　　[20]Lee SH，Lee JK，Ahn MJ，et al.Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement： a phase II clinical trial[J].Ann Oncol，2017，28（2）：292-297.
　　[21]Yoh K，Seto T，Satouchi M，et al.Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer （LURET）： an open-label， multicentre phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2017，5（1）：42-50.
　　[22]Wu D，Liang L，Nie L，et al.Efficacy， safety and predictive indicators of apatinib after multilines treatment in advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer： Apatinib treatment in nonsquamous NSCLC[J].Asia Pac J Clin Oncol，2018，14（6）：446-452.
　　[23]Fang S，Zhang M，Wei G，et al.Apatinib as a third- or further- line treatment in patients with advanced NSCLC harboring wild-type EGFR[J].Oncotarget，2018，9（6）：7175-7181.
　　[24]Han B，Li K，Zhao Y，et al.Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： a multicentre， randomised phase II trial （ALTER0302）[J].Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.
　　[25]Hanna NH，Kaiser R，Sullivan RN，et al.Nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with relapsed or refractory， advanced non-small cell lung cancer （LUME-Lung 2）： A randomized， double-blind， phase III trial[J].Lung Cancer，2016，102（10）：65-73. 　　[26]Gu AQ，Han BH，Zhang XY，et al.Randomized study of thalidomide combined with vinorelbine and cisplatin chemotherapy for the treatment of advanced non-small cell lung cancer[J].Chinese Journal of Oncology，2009，31（4）：298-301.
　　[27]Wang GH，Wu PF，Zhang LH，et al.Use of erlotinib and thalidomide in advanced NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib： A pilot study[J].Pathol Res Pract，2018，214（2）：263-267.
　　[28]Bao Y，Peng F，Zhou QC，et al.Phase II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage III non-small-cell lung cancer[J].Radiother Oncol，2015，114（2）：161-166.
　　[29]Sun XJ，Deng QH，Yu XM，et al.A phase II study of Endostatin in combination with paclitaxel， carboplatin， and radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer[J].BMC Cancer，2016，16（1）：266.
　　收稿日期：2018-12-18;修回日期：2019-1-29
　　編辑/杨倩
　　作者简介：杨珑静（1991.1-），女，四川成都人，硕士研究生，住院医师，主要从事肺癌的临床诊治及研究
　　通讯作者：张献全（1965.6-），男，重庆人，教授，博士，重庆市医学会肿瘤专委会副主任委员、重庆市抗癌协会肿瘤专委会副主任委员，主要从事肿瘤耐药机制、信号转导和分子靶向治疗方向的研究
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14802837.htm