含二氟甲基药物及二氟甲基化试剂研究进展

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　　[摘要] 本文首次介绍了2011～2018年美国FDA批准上市的所有含二氟甲基的药物，并总结了它们的主要临床用途。以化合物的电性效应为基准对国内外文献报道的二氟甲基化试剂进行分类综述，其中较为常见的是亲核二氟甲基化试剂，主要包括TMS类、PhXCF2H类、BrCF2PO（OEt）2、苯磺酰二氟甲基类和苯磺酰二氟乙酸金属盐类，而亲电二氟甲基化试剂的研究和应用相对较少，已报道的主要有二氟甲基自由基供体和二氟有机金属盐类。
　　[关键词] 含氟药物；亲核二氟甲基化试剂；亲电二氟甲基化试剂；二氟甲基自由基供体
　　[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（b）-0038-04
　　Research progress on Difluoromethyl-containing drugs and Difluoromethylation reagents
　　TAO Xuefen ZHANG Ying ZHENG Jiefeng WANG Yuxin JIN Yinxiu TANG Fuqin
　　School of Medicine and Pharmaceutical Engineering， Taizhou Vocational & Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 310008， China
　　[Abstract] This paper presentes all Difluoromethyl-containing drugs approved by FDA in the United States from 2011 to 2018 for the first time. And briefly introduces their clinical applications. The Difluoromethylation reagents reported domestic and foreign are reviewed and classified based on their electrical effect. Among them， the nucleophilic difluoromethylation reagents are the most common ones. They mainly include TMS， PhXCF2H， BrCF2PO（OEt）2， Phenylsulfonyl and Phenylsulfonyl Difluoroacetic acid metal salts. The researches on electrophilic Difluoromethylation reagents are relatively fewer. Difluoromethyl radical donors and Difluorometallic salts have been reported.
　　[Key words] Fluorine-containing drug； Nucleophilic Difluoromethylation reagent； Electrophilic difluoromethylation reagent； Difluoromethyl radical donor
　　氟原子以及C-F鍵的特殊性决定了含氟化合物具有独特的性质，在分子中引入氟元素往往能较大程度地改变化合物的生物活性和物理特性。在所有含氟的基团中，其中又以二氟甲基（亚甲基）较为特殊，该含氟基团具有很好的代谢稳定性，其吸电子效应还会影响到相邻官能团R的电子性质、化学性质以及生物反应活性，-CF2H中的氢原子具有弱酸性，可以与生物大分子中的富电子体系形成氢键，有利于药物与受体的结合，从而提高药物或先导化合物的活性。因此该结构片段在药物化学领域深受重视，常作为伯醇、硫醇、羟肟酸及酰胺基的生物电子等排体用于药物以及生物活性分子的设计中。
　　本文对2011～2018年上市的含二氟甲基的药物及二氟甲基化试剂的研究进展进行综述，希望为该领域进一步的研究发展提供参考。
　　1 近8年批准的含二氟甲基的新药
　　2011～2018年，美国FDA共批准新药272个，其中含氟药物50多个[1-4]，仅2018上半年，FDA共批准20个新分子实体和新生物制品，包括15个新分子实体和5个新生物制品，其中含氟药物有8个，比例为40%[4]。含氟药物的治疗领域主要为抗肿瘤、抗感染、心血管系统以及呼吸、神经系统。其中含有二氟甲基（亚甲基）的药物有Forest Pharmaceuticals公司2011年上市的罗氟司特（roflumilast），该药物为呼吸系统用药，主要的适应证有严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）频繁发作或症状恶化[5]。默克公司2012年上市的他氟前列腺素（tafluprost），主要的适应证有眼内压升高的开角型青光眼或眼压升高[6]。吉利德科技公司2014年上市的抗慢性丙型肝炎的Harvoni有效成分之一雷迪帕韦/索菲布韦（ledipasvir）[7]。Vertex公司2015年上市的Orkambi有效成分之一鲁马卡托（lumacaftor），该药物主要用于12岁及以上携带F508del突变的囊性纤维化患者[8]，以及2018年上市的同样用于治疗12岁及以下囊性纤维化患者的Symdeko有效成分之一Tezacaftor。
　　2 二氟甲基化试剂
　　CF2H基团可以作为亲脂性氢键供体以提高药物对受体的结合选择性和药物的细胞膜通透性。因此，CF2H化试剂的开发是药物合成领域的研究热点。
　　2.1 亲核二氟甲基化试剂 　　2.1.1 TMS类
　　2.1.1.1 三氟甲基三甲基硅烷（TMSCF3） TMSCF3又称Ruppert-Prakash试剂，在合适的Lewis碱存在下，TMSCF3参与的对醛、酮和亚胺类底物的亲核二氟甲基化反应可以在室温甚至-78℃下进行。2018年Sankarganesh等[9]报道了在三苯基膦、碘化锂和四氟硼酸锂存在下，TMSCF3与芳香醛反应，生成二氟膦盐，这些盐在碱性条件下水解得到二氟甲基化产物。从而实现了TMSCF3对芳香醛的亲核二氟甲基化反應，该反应为一锅法且具有普适性，产率基本不受芳香醛上取代基电性效应的影响。2015年Suryaprakash等[10]报道了利用TMSCF3对芳基硫醇和脂肪硫醇进行直接的S-二氟甲基化，该反应经过三甲基硅基二氟甲基硫化物中间体，后者迅速与氟化物裂解产生二氟甲基硫化物。该方法的优点在于反应原料价格便宜、反应时间较短、反应可以在室温下进行。
　　2.1.1.2 二氟甲基三甲基硅烷（TMSCF2H） TMSCF2H是Ruppert-Prakash试剂（Me3SiCF3）的类似物，由于二氟甲基的吸电子能力比三氟甲基弱，类似的二氟甲基化对反应条件要求苛刻，存在明显的溶剂效应及碱效应，对适用的底物范围有所限制。但是在CsF/18-冠-6存在的条件下，二氟甲基化反应可以顺利进行，该反应不但适用于烯醇化的芳香酮、脂肪酮，而且也适用于对芳香醛、脂肪醛、双芳基酮、内酯等羰基化合物的亲核二氟甲基化，反应具有很好的普适性[11]。Michurin等[12]也报道了TMSCF2H对酮的亲核二氟甲基化，在N，N-二甲基丙烯基脲（DMPU）的存在下，合成了18个二氟甲基化合物，环酮、非环酮、可烯醇化酮、非可烯醇化酮均可高产率地得到二氟甲基化产物。
　　2.1.1.3 TMS-CF2SPh Suryaprakash等[13]报道了TMS-CF2SPh在氟化物引发下进行的亲核（苯基硫）二氟甲基化方法。这种新的方法可以有效地将“PHSCF2”基团转移到各种醛和酮中，得到相应的（苯基硫代）二氟甲基化醇，且产率良好，二苯基二硫化物也可以高产率地被该试剂二氟甲基化得到PHSCF2SPH，但是不能将苯甲酸甲酯进行二氟甲基化。
　　2.1.2 PhXCF2H类试剂
　　该类试剂包括PhSCF2H、PhSeCF2H和PhTeCF2H，这些试剂相对容易获得，且在氟烷基化反应中原子经济性更强。研究表明，用该类试剂可以实现醛、酮、亚胺的高效亲核（苯基硫属）二氟甲基化反应。试剂PhSCF2H和PhSeCF2H对羰基化合物和亚胺表现出比PhTeCF2H更好的反应性[14]。
　　2.1.3 BrCF2PO（OEt）2
　　BrCF2PO（OET）2作为二氟甲基化试剂，具有易后处理且无需臭氧参与的优势，该试剂可通过市售获得。Mao等[15]报道了BrCF2PO（OET）2对咪唑和吡唑的直接N-二氟甲基化，操作简便、反应条件温和，通过合成20个化合物对咪唑和吡唑上取代基的电性效应进行考察，结果表明取代基电性对反应收率没有明显影响。
　　2.1.4 苯磺酰二氟甲基类
　　PhSO2CF2TMS是Ruppert-Prakash试剂的衍生产品，近几年由Prakash、胡金波等课题组发展得到，PhSO2CF2TMS可与醛、酮、亚胺等一系列底物进行二氟甲基化反应，并且在可烯醇化醛的情况下具有特殊优势。由于反应不需要汞的参与，这种新的方法被认为是环境友好型有机化学反应。PhSO2CF2TMS还可用于简便地合成α-（二氟甲基）-β-氨基醇，这些反应均有优良的化学产率和适度的非对映选择性。同时，研究者还发现，溶剂在控制反应的非对映选择性中起着至关重要的作用，诸如甲苯等非极性溶剂有助于提高反应的非对映选择性[16-17]。PhSCF2TMS是PhSO2CF2TMS的类似衍生物，可以与亚胺进行二氟甲基化反应，反应条件温和、后处理方便且收率高[18]。PhSO（NTs）CF2H为PhSO2CF2H的另一结构改造类似产物，是一种非常良好二氟甲基化试剂，其底物可以是硫酚、硫醇、二级胺甚至末端炔烃等含活泼氢的化合物[19]。
　　2.1.5 苯磺酰二氟乙酸金属盐类
　　2018年Zhu等[20]利用PhSO2CF2COOK对芳醛进行了亲核加成得到二氟甲基化衍生物，PhSO2CF2COOK在没有加任何碱和其它添加剂的情况下，温热即可直接脱羧生成PhSO2CF2-，然后对醛或胺进行亲核苯磺酰二氟甲基化相应地生成PhSO2CF2-醇或PhSO2CF2-胺，最后升高温度就可以顺利地将苯磺酰基以β消去的形式脱除，此反应可用于制备二氟甲基酮。利用此法作者合成了12个化合物，底物有脂肪醛、芳香醛、烯醛、杂环芳香醛，均有较高的收率。
　　2.2 亲电二氟甲基化试剂
　　2.2.1 ClCF2COONa
　　Wang等[21]报道了以2-氯-2-二氟乙酸钠为二氟甲基化剂对2-羟基查尔酮的二氟甲基化反应。常温下得到芳基二氟甲基醚的收率为36%～80%。值得注意的是，当底物为3-甲基-2-羟基查尔酮时，反应中还生成了2，2-二氟-2H-苯并呋喃衍生物，产率可达35%。
　　2.2.2 Ph3P+CF2CO2-
　　同样可用于2-查尔酮的二氟甲基化反应的试剂还有Ph3P+CF2CO2-，产物具有极大的溶剂相关性，当以对二甲苯为溶剂时，生成的主要产物为2′-二氟甲氧基查尔酮，产率为47%～97%，乙腈为溶剂，则得到2，2-二氟-3-苯乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇[22]。Kim等[23]研究了1-（1-芳基乙烯基）环丁醇衍生物的可见光催二氟甲基化氧化扩环，扩环的可能途径是通过1，2-碳迁移进行，这种方法为制备二氟甲基取代的环戊酮衍生物提供了一种简便的途径。Hua等[24]研究了用二氟甲基三苯基溴化铵对吲哚类烯烃进行可见光诱导的二氟甲基化反应，并合成了一系列未见文献报道的含CCF2H四元中心的二氟甲基氧化吲哚类化合物。 　　2.3 二氟甲基自由基供体
　　直接二氟甲基化反应是构建各种含CF2H化合物最有效和最吸引人的方法之一，已开发的二氟甲基自由基有二氟甲磺酰氯、二氟甲基苯并噻唑砜、二氟甲磺酰钠、溴化二氟甲基三苯基膦等。这些自由基供体在光照下形成CF2H自由基，然后与C=C加成形成碳自由基中间体，后者紧接着被分子间或分子内的亲核试剂、芳香环捕获得到含二氟甲基的化合物。该方法可用于传统途径不易合成的二氟甲基化合物[25]。比如，Zhang等[26]报道的自由基二氟甲基化/环化反应用于制备含CF2H的吲哚、氮杂环和吡咯烷。Noto等[27]报道了利用二氟甲基自由基供体对芳基稠合环烯醇进行分子内二氟甲基化合成二氟甲基螺环醚。荣健等[28]报道了二氟甲基自由基供体与联苯异氰酸酯反应生成6-（二氟甲基）菲。Zhu等[29]报道了利用自由基反应合成3-二氟甲基香豆素类化合物。
　　3 结论与展望
　　含氟药物在临床治疗药物中已占有相当的比重，而且，随着新的氟化手段和策略试剂的研发成功，含氟药物仍将是今后很长一段时间药物研发的热点。在过去的几年中，二氟甲基化试剂的开发和应用得到了有机化学家的重视，尤其是在2016～2018年，关于在醛、酮、醇等有机结构中引入二氟甲基的报道呈爆发式增长，研究的方向主要集中在如何使反应条件更温和、反应操作更简便、收率更高、立体选择性更好上。但是，相较三氟甲基化的研究，笔者认为二氟烷基化试剂的发展还是相对缓慢，尤其是在二氟甲基化试剂的底物普适性方面。
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　　（收稿日期：2018-10-05 本文编辑：金 虹）
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