可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体在脓毒症中的研究进展

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　　 【摘要】 炎症生物标志物对脓毒症的诊断和预后评估有很大意义，现有的文献显示可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）可以作为脓毒症的诊断及预后判断的新型炎症生物标志物，本文就近年来suPAR在脓毒症诊断及评估预后等方面的研究做简要综述。
　　 【关键词】 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体; 脓毒症; 炎症生物标志物
　　 【Abstract】 Inflammatory biomarkers have great significance to improve the diagnosis and prognosis of sepsis，the available literature reveals the potential utility of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR）as novel diagnostic，prognostic biomarkers.This article aims to review the research progress of suPAR on the diagnosis and prognosis for sepsis in recent years.
　　 【Key words】 Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor; Sepsis; Inflammatory biomarkers
　　 First-author’s address：Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277100，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.045
　　 脓毒症（sepsis）是由各种感染因素所致的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]。其病情危重，病死率较高，是目前临床上亟待解决的重要临床问题[2]。至2015年，
　　西方发达国家脓毒症年发病率为437/100 000，严重脓毒症患者发病率为270/100 000[3]，占所有住院患者的2%、危重症病房（ICU）患者的6%～30%。在发展中国家，该情况更为显著[4]。脓毒症一般患者病死率<20%，而严重患者病死率升至20%～50%，休克患者病死率高达50%，甚至更高[5]。早期诊断、干预以改善预后及降低病死率成为脓毒症诊治工作中的关键环节。长期以来，作为金标准的血培养，其低阳性率、较长的等待时间、受抗生素治疗的影响等缺点，很大程度上限制了其临床应用价值。随着现代分子生物学及医药生物技术的发展，许多可以作为良好炎症标志物的生物标志进入人们的视野。目前普遍被大家接受的炎症反应指标包括白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）[1]。然而，无论是从早期诊断的灵敏度或者特异度上来说，WBC及CRP均不理想，而PCT因其较高的灵敏度及特异度为大家所接受为脓毒症的早期诊断标志物，但是在诸如新生儿、多发性损伤等情况下，PCT的升高仍然可能与感染无关，因而，寻找更优秀的炎症标志物仍有很大必要。关于脓毒症早期诊断、预后判断的生物标志物研究很多，诸如可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）、可溶性髓樣细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）等[6-7]。本文主要就suPAR在脓毒症中的研究做简要综述。
　　1 suPAR的结构与功能
　　 尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）是尿激酶型纤溶酶原激活物的受体，是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，其基因位于19q13，其主配体为尿激酶（uPA），通过激活纤溶酶原为纤溶酶而发挥纤维蛋白溶解作用。uPAR的配体除uPA外，还能与整合素、玻璃体结合蛋白、低密度脂蛋白受体等配体结合，从而发挥细胞迁移与粘附、免疫活化、信号转导、血管生成与组织损伤修复、肿瘤细胞浸润和增生等作用。正常情况下，uPAR低水平表达于少数组织，而在机体遭受到创伤、伤口愈合、感染、应激性反应、肿瘤、细胞外基质（ECM）重构时其表达可明显增加[8]。suPAR是uPAR经蛋白酶水解后从细胞膜表面脱落的结构体，是uPAR的可溶形式，分子量为55～60 kDa，其可通过与uPAR竞争其配体而介导类似生物学功能[9]。在一些包括脓毒症在内的感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤疾病及慢性肝病中其发挥的作用越来越受到重视[10]。
　　2 suPAR在脓毒症中的早期诊断价值
　　 uPAR在各种炎症因子的刺激下，经蛋白酶的作用由细胞表面脱落，形成suPAR，其广泛存在于血液、尿液等各种体液当中，一定程度上反映了机体免疫激活状态水平。M?lk?nen等[11]在研究金黄色葡萄球菌感染的脓毒症患者中发现，suPAR的水平升高与深部感染病灶有关，血suPAR诊断脓毒症的ROC曲线下面积（AUC）为0.754[95%CI=（0.615，0.894，P=0.003）]，优于CRP的0.596[95%CI=（0.442，0.750，P=0.253）]。Hoenigl等[12]研究收录了132例SIRS患者，其中55例血培养阳性患者分为研究组1（革兰阳性菌感染者，n=15）及研究组
　　2（革兰阴性菌感染者，n=40）、对照组为血培养阴性患者（n=77），结果显示研究组1、2血浆suPAR水平[8.11（5.78，15.53）、9.62（6.52，11.74）ng/mL]均高于对照组[5.65（4.30，7.83）ng/mL]（P=0.006、<0.001）;血清suPAR诊断血培养阳性患者的AUC为0.726，提示血清suPAR水平在脓毒症患者中的表达要高于其他危重病患者。另一项针对suPAR在脓毒症诊断、预后及治疗中的临床价值研究发现，脓毒症组（n=82）血清suPAR、PCT水平明显高于全身炎性反应综合征（n=29）和对照组（n=15），采用第1天血清suPAR水平鉴别非感染SIRS，其诊断脓毒症的ROC AUC为0.817，虽然诊断价值不及PCT（0.892），但若两项指标联合，其AUC为0.927[95%CI（0.870，0.985），P<0.001]，灵敏度及特异度分别为71.93%、95.46%，最佳阈值为9.52 ng/mL[13]。 　　 与前述研究结果不同的是，Koch等[14]发现入住ICU的重症患者，无论是否为脓毒症患者，其血浆suPAR水平均高于健康对照组，虽然脓毒症者血浆suPAR水平也高于非脓毒症者，但其诊断脓毒症价值较差（AUC=0.62），不如PCT、CRP（AUC=0.86、0.78）。Backes等[15]通过分析回顾10余篇涉及ICU危重症患者（包括SIRS、脓毒症或者菌血症）的论文后发现suPAR在脓毒症中诊断价值较低，而在危重症患者分组及预后评估方面价值优越，要优于传统标志物（如CRP）。
　　 2016年底，Ni等[16]的一项荟萃分析指出，suPAR诊断感染的灵敏度及特异度分别为0.73、0.79，AUC为0.82[95%CI（0.79，0.85）]，但鉴别非感染性SIRS诊断脓毒症的ROC AUC仅为0.68[95%CI（0.64，0.72）]。因此，血suPAR水平可能是细菌感染诊断的良好炎症标志物，但用来鉴别诊断脓毒症价值可能一般。
　　3 suPAR在脓毒症病情严重程度及预后评估中的价值
　　 一个良好的生物标志物不仅要有鉴别疾病的能力，也要有预测疾病预后的能力。Huttunen等[17]在一项涉及132例菌血症患者的研究中发现，死亡组（随访30 d，n=18）第1～4天血浆suPAR的最大值明显高于生存组（分别为15.8、7.3 ng/mL，P<0.001），且病情越严重（如出现休克、需要机械通气、SOFA评分≥4分）水平越高;血浆suPAR水平（≥11 ng/mL为高水平）与低血压（平均动脉压<70 mm Hg）、SPFA评分显著相关;其病死率的ROC AUC为0.84[95%CI（0.76，0.93），P<0.001]，若选取11 ng/mL为参考值，其判断预后不良的灵敏度、特异度分别为83%、76%，通过Logistic回归分析，高水平的suPAR（≥11 ng/mL）为不良预后的独立危险因素，其在预测死亡的价值方面等同于SOFA评分甚至更好。常敏婵等[10]发现高水平suPAR与疾病的危重程度評分，包括序贯器官衰竭评估（SOFA）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）等显著相关（r=0.492、0.386，P<0.001）;其在12.01 ng/mL阈值上预测死亡的灵敏度及特异度分别为87.1%和72.5%;通过Logistic回归分析，显示早期高水平的suPAR为死亡的独立危险因素。Koch等[14]的一项前瞻性队列研究也得出了类似观点，对重症患者总生存率分析中（随访1年），suPAR的预测价值高于PCT、CRP及APACHEⅡ评分，但不及SAPS Ⅱ评分，入院第3天血浆suPAR水平是远期死亡率的独立预测因素。丹麦的一项大样本（n=5 992）研究调查发现，血suPAR水平对脓毒症患者30 d预后预测ROC AUC为0.85[95%CI（0.82，0.87）]，Cox回归分析显示，血清suPAR水平为脓毒症30 d死亡的独立预测因子[18]。Ni等[16]的荟萃分析显示高水平的血浆suPAR与高死亡风险相关，总体相对危险度（RR）为3.37[95%CI（2.60，4.38）]，预测死亡的总体灵敏度和特异度分别为0.70、0.72，AUC为0.77。
　　 可以看出，尽管血suPAR作为预测不良预后的预测因子，不同研究得出的诊断效能不同，但其作为不良预后的独立预测因素已基本得到认可。Giamarellos-Bourboulis等[19]在一项包含1 914例脓毒症患者（一般脓毒症者1 191例，严重脓毒症/脓毒症休克者723例）的前瞻性研究中，研究人员利用血清suPAR结合APACHEⅡ制定了一项“脓毒症患者死亡风险分层评估系统”：当APACHEⅡ评分>17分及suPAR>12 ng/mL提示预后不良。具体死亡风险分层：（1）评分<17分、suPAR<12 ng/mL，预后死亡风险为5.5%;（2）评分<17分、suPAR≥12 ng/mL，预后死亡风险为17.4%;（3）评分≥17分、suPAR<12 ng/mL，预后死亡风险为37.4%;（4）评分≥17分、suPAR≥12 ng/mL，预后死亡风险为51.7%。该分层评估系统得到了瑞典的一项独立双盲队列研究（n=198）的验证，该研究充分肯定了该风险评估方法在脓毒症预后评估中的价值。同样，国内学者一项包含137例脓毒症患者的前瞻性研究，也制定了类似危险分层评估系统：（1）APACHEⅡ评分<15分、suPAR<10.82 ng/mL，预后死亡风险为1.39%;（2）APACHEⅡ评分<15分、suPAR≥10.82 ng/mL，预后死亡风险为11.11%;（3）APACHEⅡ评分≥15分、suPAR<10.82 ng/mL，预后死亡风险为27.78%;（4）APACHEⅡ评分≥15分、suPAR≥10.82 ng/mL，预后死亡风险为55%[20]。相比较，后者可能更适合国内情况。
　　4 关于多指标联合
　　 多指标联合可以提高诊断效能，这种诊断方式已在肿瘤学领域获得非常大的成功，其在用于开发靶向药物、指导肿瘤治疗方面的价值已获得公认[21]。同样联合诊断在脓毒症鉴别、治疗效果的评估方面也获得一定进展。除suPAR外，sTREM-1等指标也被认为是有价值的新型炎症标志物[22]。Kofoed等[23]研究发现，在鉴别社区获得性肺炎方面，单用suPAR、sTREM-1、MIF、PCT、中性粒细胞计数、CRP等指标，其ROC曲线下面积分别为0.50[95%CI（0.40，0.60）]、0.61[95%CI（0.52，0.71）]、0.63[95%CI（0.53，0.72）]、0.72[95%CI（0.63，0.79）]、0.74[95%CI（0.66，0.81）]、0.81[95% CI（0.73，0.86）]，但若联合PCT、CRP、中性粒细胞比例的联合ROC AUC为0.84[95%CI（0.71，0.91）]，6项指标联合AUC为0.88[95%CI（0.81，0.92）]。可以看出，联合多项指标可以提高诊断效能。Gibot等[24]也推荐sTREM-1联合PCT、CD64用来诊断脓毒症。在儿童群体中，高东培等[25]的一项ICU脓毒症患儿的研究（n=60）发现，联合检测血清sTREM-1、suPAR，其鉴别SIRS诊断脓毒症的灵敏度为88.3%，特异度为90.0%，不但优于单一指标，也优于PCT，其ROC AUC达0.923。 　　5 展望
　　 目前suPAR作為炎症标志物，在脓毒症中的研究已达10～20年之久，作为单一炎症标志物在脓毒症诊断中的价值可能不及PCT，但早期较高水平的suPAR及其水平的动态变化对脓毒症患者预后评估价值较高，这为早期识别危重患者又提供了一个新的途径，可能有利于改善患者预后;为解决单一指标诊断效能欠佳问题，多指标联合诊断是一个简单而有效的方法，这种方式在诊断脓毒症方面尚需多中心、大规模的实验来证实，但是在降低经济成本基础上指标联合的方式等问题需要进一步探究。
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　　（收稿日期：2018-08-31） （本文编辑：董悦）
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