Ménétrier病的诊治进展

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　　[摘要] Ménétrier病（梅内特里耶病）是消化科罕见疾病之一，患者常有上腹胀痛、贫血、水肿、消瘦等表现，胃镜及CT提示胃壁增厚、僵硬，皱襞粗大、肥厚等表现，临床易误诊为浸润性胃癌、胃淋巴瘤等，确诊靠胃镜活检，病检提示胃小凹上皮增生。本病无特效治疗且具有一定癌变趋向，为此，本文通过查阅相关文献，就该病的命名、流行病学、发病特点、病因、临床表现、辅助检查、组织病理学、诊断、鉴别诊断、治疗、预后、展望等作一综述。旨在总结Ménétrier病的临床特点及诊治情况，提高临床医师对此病的认识。
　　[关键词] Ménétrier病;病因;诊断;治疗;预后
　　[中图分类号] R573.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）8（c）-0030-04
　　[Abstract] Ménétrier′s disease is one of the rare diseases in the digestive department. Patients often have symptoms of abdominal distension， anemia， edema， emaciation， etc. Gastroscopy and CT indicate thickened and stiff stomach wall， bulky folds， hypertrophy， etc. Clinically， it is easy to be misdiagnosed as infiltrating gastric cancer or gastric lymphoma. The diagnosis was made by gastroscope biopsy， and the examination revealed hyperplasia of gastric foveal epithelium. This disease has no specific treatment and has a certain tendency of canceration. Therefore， this article reviews the relevant existing literature or ummarize the naming， epidemiology， pathogenesis， etiology， clinical manifestation， auxiliary examination， histopathology， diagnosis， differential diagnosis， treatment， prognosis and prospect of the disease. This paper aims to summarize the clinical features， diagnosis and treatment of Ménétrier′s disease and improve clinicians′ understanding of the disease.
　　[Key words] Ménétrier′s disease; Eitology; Diagnosis; Reatment; Prognosis
　　Ménétrier病，也稱梅内特里耶病，属良性增生性胃病，即慢性肥厚性胃炎。多见于中老年男性，确切病因目前尚不明。患者常有上腹痛、腹胀、腹泻、低蛋白血症、贫血、消瘦等表现，胃镜见胃体皱襞粗大、肥厚、扭曲呈脑回状等表现，临床上易误诊为浸润性胃癌、胃淋巴瘤等。本病无特效治疗且具有一定癌变率[1]。关于此病，临床较少报道，笔者曾遇见2例均在外院多次行胃镜检查，诊断为浸润性胃癌，但胃镜病检提示慢性炎症的患者，到我院复查胃镜，经全层深挖活检，证实粗大皱襞由小凹黏液细胞增生，1例经抑酸、纠正低蛋白血症治疗后，病情好转;另1例患者经内科治疗后，出现反复双下肢水肿、低蛋白血症难以纠正，经外科行胃大部切除治疗后，病情好转。为此，本文通过查阅相关文献，就Ménétrier病的命名、流行病学、发病特点、病因、临床表现、辅助检查、组织病理学、诊断、鉴别诊断、治疗、预后、展望等作一综述，以提高临床医师对此病的认识。
　　1命名
　　Ménétrier病是指胃黏膜过度增生致胃壁广泛增厚的良性增生性胃病[2]，由于本病黏膜增生的腺体可发生肠化和异型增生，因此属于癌前病变[3]。关于本病的命名目前还不统一，仅Fieber收集到的命名就有37个之多[4]，最早是1888年法国病理学家Pierre Ménétrier报道，后将其命名为Ménétrier病;1973年Ming将本病定义为增生性胃病（hyperplastic gastropathy）[5];1990年悉尼系统将其定名为皱襞肥大性胃炎[6]。近年来，文献上多称巨皱襞胃炎[7]，也有人以胃黏膜巨大肥厚症、巨大肥厚性胃炎、胃黏膜息肉样肿、胃腺乳头状瘤病、肥厚性增生性胃炎、胃黏膜肿瘤样肥大、肥大性胃病、绒毛状胃病、巨大肥厚性胃病、胃巨皱襞症等来报道。
　　2流行病学
　　Ménétrier病在国内外的发病率较低，美国国立卫生研究院将其定为少见病，发病率仅为胃病的0.43%及以下。至1977年报道该病共16例，中国仅有散在的个案报道。有研究者在8000具尸解病例中只发现1例[8]。本病的男性患者多于女性（男∶女=3∶1），病程2个月～22年不等，平均2年[2，9-10]。
　　3分类
　　此病目前无确切的分类分型标准。皱襞肥大根据胃壁肥厚部位不同，可分为：①黏膜腺窝上皮的肥厚-Ménétrier病;②胃底腺体的增生-Zollinger-Ellison综合征（佐林格-埃利森综合征，或称卓-艾综合征）;③黏膜整体的肥厚-皱襞肥大型胃炎;④肿瘤细胞浸润胃壁-硬胃癌、恶性淋巴瘤;⑤异常物质沉着在黏膜、黏膜下层-淀粉样变等种类[11]。 　　4发病特点
　　Ménétrier病，其特征表现为胃表面和小凹的黏液细胞弥漫性增生，以致胃小凹明显伸长和迂曲，使胃黏膜皱襞粗大而隆起呈脑回状，有的呈结节状或融合性息肉状隆起;病变主要见于胃体部和胃底部，较少累及胃窦;皱襞嵴上可见多发性糜烂或溃疡，并覆盖较厚的黏膜;肥厚只限于黏膜层，而黏膜下层及肌层均正常;本症发病有双峰的特点：一为儿童，有一定的家族易感性，10岁以下儿童患此病具有自限性，推测可能与巨细胞病毒感染、转化生长因子-α（TGF-α）有关;二是年长后，平均年龄55岁，多是进展性。两者均以男性为多，多伴有低蛋白血症。蛋白丢失的确切机制不明，可能是通过糜烂黏膜及受损的细胞间紧密连接大量渗漏，也可能与黏膜下淋巴管扩张有关，由于胃底腺主细胞和壁细胞相对减少，致低胃酸分泌[12-15]。
　　5病因
　　目前该病的确切病因及发病机制尚不明了，可能与化学刺激、变态反应、食物因子、神经因子、细菌、病毒及寄生虫感染、免疫异常等有关[13]，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，阳性率可达75%，根治性治疗后症状可缓解，部分可治愈;病毒感染，如儿童巨细胞病毒感染;胃黏液细胞中TGF-α水平增加;血管内皮生长因子，可能与此病的低蛋白血症有关[2]。
　　6临床表现
　　Ménétrier病常见于50岁以上男性，主要症状有上腹痛、饭后腹痛可减轻、食欲减退、恶心、呕吐、水肿、腹泻等，无特异性体征，严重者有胸水、腹水等表现。胃腺黏液细胞增生，主细胞及壁细胞减少，导致胃蛋白酶和胃酸分泌减少，黏液分泌白蛋白增多，形成蛋白丢失性胃病，因此，Ménétrier病常伴有低蛋白血症、水肿、消瘦等症状;部分有体重减轻、贫血等表现，有时患者可无自觉症状，仅以全身水肿为表现;少数患者出现反复上消化道出血或梗阻表现[2-3，12-14，16-25]。
　　7辅助检查
　　此病可结合血清学、胃镜、超声胃镜、CT等协助诊断。由于该病与胃部肿瘤性疾病表现类似，故临床需谨慎诊治。现分述如下：
　　（1）实验室检查，粪便隐血阳性，低蛋白血症（总蛋白、白蛋白均降低）。原因包括，①电镜检查发现胃上皮细胞之间紧密连接明显增宽，是蛋白漏出的主要原因;②胃黏膜糜烂或溃疡导致蛋白质炎性渗出物丢失，胃液分析呈低酸或无酸[2]。
　　（2）胃镜和上消化道造影检查是主要诊断方法。胃镜检查提示胃底、胃体部黏膜皱襞粗大，呈脑回状，充气后不消失，表附厚层黏液，皱襞平行排列或盘曲，皱襞间有深沟纹，皱襞柔软光滑、肿胀而无弹性，皱襞宽约1.5 cm，高度可达3～4 cm，胃重量可达1200 g，有的呈结节状或融合为息肉样隆起，大弯侧较明显，皱襞嵴上可有多发性糜烂、溃疡。病变可以是局限的，也可以是广泛的。一般常累及的部位为胃的泌酸区即胃底胃体的泌酸黏膜，但也可累及胃窦，甚至十二指肠近端[8]。
　　（3）超声内镜（EUS）清晰显示黏膜第二层明显增厚，超声图像为低回声或无回声改变，广泛黏膜皱襞增厚时在EUS下可显示轮状改变，黏膜第一层、黏膜下层显示清晰[26-27]。
　　（4）腹部超声提示胃体、胃底黏膜回声增强、增厚，并呈瘤状或结节样突起的，胃体腔较小，胃壁尚柔软、无僵硬感，黏膜下层和肌层回声正常的患者[27]。
　　（5）食管X线钡餐造影提示胃黏膜皱襞粗大、迂曲，其宽度在胃体部小弯侧及胃窦部超过5 mm，在大弯侧超过10 mm，胃小沟增宽、增深，>1 mm;病變部胃壁虽增厚，但柔软可变;蠕动基本正常或稍弱，胃腔舒张度尚好;病变区黏膜皱襞异常增粗、增宽、迂曲呈“脑回状”，加压时其形态、大小、粗细均可改变。
　　（6）胸部CT表现为巨大黏膜皱襞向腔内隆起，胃腔变小，外壁（浆膜层）光整，周围脂肪层清晰[28-31]。
　　8组织病理学
　　本病的确诊需做全层活检，证实粗大皱襞由小凹黏液细胞增生所致，但常规内镜下活检所取组织浅小，影响诊断，应行黏膜大活检以提高确诊率[2]。显微镜观察：黏膜层高度增厚，呈嵴状突起，中心为黏膜肌、血管及结缔组织，形成大皱襞，表面上皮及小凹上皮高度增生，小凹变深、扩张、扭曲，呈螺丝锥状，有时腺体增生、变长，主细胞和壁细胞增多，常见腺体囊状扩张，充以黏液，扩张的腺体可穿过黏膜肌层进入黏膜下层，常见幽门腺化生，肠化生少见。固有层内有淋巴细胞及浆细胞浸润，并可形成淋巴滤泡，有时还有中性及嗜酸性粒细胞浸润，扩张的小凹内常有白细胞聚集，固有层可有水肿，使黏膜层更增厚，黏膜肌增生，肌纤维分散入腺体间。有研究者将此病分两型：一型是大量隐窝增生，炎症较轻，如恶性纤维组织细胞瘤（MFH）;另一型是肥大性淋巴性胃炎（HLG）。MFH的特点是隐窝上皮高度增生，固有层萎缩、水肿，多数有嗜酸性粒细胞浸润，淋巴细胞和浆细胞较少，腺体呈囊状扩张;HLG的特点是固有层炎症很重，表面上皮及小凹上皮内有多数淋巴细胞浸润，隐窝增生和腺体萎缩较轻，固有层不见水肿。有研究者认为MFH为肥大性胃病，属于Menetrier病，而HLG为淋巴性胃炎的一种，代表T细胞介导的黏膜免疫反应[12，20]。
　　9诊断
　　该病目前无统一的诊断指南，可借鉴国外的Appelmam诊断标准：①黏膜皱襞大如脑回，累及胃体或胃窦部;②胃酸产生较低，甚至刺激之后也低;③伴有低蛋白血症;④胃小凹上皮增生而胃体腺萎缩。胃黏膜皱襞粗大、低蛋白血症、组织学表现胃小凹上皮增生是此病的特征性表现，出现上述三联征即可诊断[2]。
　　10鉴别诊断
　　结合患者的临床表现及辅助检查，此病极易误诊为胃淋巴瘤、浸润型胃癌等疾病。现就易误诊的疾病分述如下：
　　①正常变异：胃黏膜皱襞宽度<1 cm，黏膜纹理排列整齐、均匀一致，一般为正常变异;②胃淋巴瘤（广泛型），呈多发半球状充盈缺损，同时出现“指压痕”征，胃镜下以弥漫浸润型多见，胃壁增厚，胃腔狭窄，皱襞粗大，组织脆弱、易出血，多发糜烂或溃疡，溃疡深大、覆污浊苔，组织学可明确诊断;EUS表现为病变早期第2或第3层明显增厚，为低回声取代，原有5层结构仍存在;进展期则胃壁明显增厚且原有结构层次不清，并可探及壁外肿大的淋巴结;③浸润型胃癌（皮革胃），表现为胃黏膜皱襞粗大，可有不规则浅溃疡，界限不清，结缔组织增生，胃壁僵硬、蠕动消失，胃腔明显缩小、充气不能撑开，活检阳性率低[32-33];④Zollinger-Ellison综合征，促胃液素瘤所致，胃黏膜皱襞粗大、肥厚，伴顽固性溃疡，组织学为胃腺体增生、主细胞和壁细胞增多，引起高胃酸分泌;⑤卡纳达-克朗凯特综合征（Canada-Cronkhite syndrome），表现为腹泻、消瘦、毛发脱落、指（趾）甲萎缩、皮肤色素沉着、胃肠道多发性息肉等，较易鉴别[2];⑥胃淀粉样变，由于黏膜下层淀粉样蛋白致密沉着，皱襞不屈曲，表现为黏膜下肿瘤样或直线状肥大，EUS见明显的第2、第3层低回声性肥厚，但第4层也轻度肥厚[11]。 　　11治疗
　　目前尚无统一的最佳治疗措施，多以经验性或探索性内科治疗，无效时外科治疗。具体如下：
　　①巨细胞病毒和幽门螺旋杆菌检查阳性者予以根治，前者服用更昔洛韦可能有效[34-35]，后者以抗HP治疗为主，目前已将检测和根除Hp作为本病处理的策略之一[36];②抗胃酸分泌的药物，用质子泵抑制剂或H2受体阻断剂，质子泵抑制剂可能比H2受体阻滞剂更为有效;③生长抑素类似物，曲肽可下调表皮生长因子受体信号，改善症状;④单克隆抗体和表皮生长因子受体，用于治疗难治性巨大肥厚性胃炎，可显著改善患者生活质量及生物化学测定（胃酸），部分病例几乎可完全逆转形态学改变;⑤胃切除术，用于保守治疗无效的患者，由于患者伴有不同程度的低蛋白血症、水肿及贫血，组织愈合能力较差，胃大部切除发生吻合口瘘的危险性增高，且因留有残胃，亦留下了再次复发乃至癌变的病灶，故目前认为，对于弥漫型病变，全胃切除的效果要优于大部切除[37-39];⑥有明显低蛋白血症和贫血者可给予高蛋白饮食及适当补给人血白蛋白和血浆[3]，提高免疫功能的治疗方法对此病有积极作用[40]。
　　12预后
　　本病可增加血栓栓塞性疾病发生的风险，也有报道称该病能够增加胃癌的风险，但长期随访结果并不一致。1984年Serrcy报道43例患者超过10年的随访无恶性肿瘤发生。2009年BMC文献回顾报道200例患者中有15例转为胃腺癌[13]。一般认为本病癌变率为8%～15%，应密切随访。低胃酸和胃窦萎缩可以致使细菌过度生长以及亚硝胺生成，从而诱发恶性肿瘤生成[2，12，14]，有的发展成慢性萎缩性胃炎[26]，有的合并多发性内分泌腺瘤[41]。
　　13总结与展望
　　Ménétrier病在消化科属罕见疾病之一，目前确切病因及发病机制不明。临床常见于中老年男性，患者常有上腹痛、腹胀、纳差、腹泻等恶病质表现，无特异性体征，部分有上腹部压痛、水肿、消瘦、贫血、腹水、胸水等表现;胃镜常见胃底、胃体部黏膜皱襞粗大，呈腦回状，皱襞呈结节状或融合为息肉样隆起，皱襞表面可见糜烂、溃疡等表现;CT有胃腔变小，胃壁僵硬等表现;确诊依赖于胃镜下黏膜多处大活检，病检提示胃小凹上皮增生;临床应注意与胃浸润癌、胃淋巴瘤等鉴别。此病以对症支持治疗为主，如纠正低蛋白血症、抗HP、抗病毒等治疗，若内科保守治疗无效，可行胃切除术治疗。本病属癌前病变，因密切随访。由于此病目前病因不明，治疗主要以经验性或探索性内科治疗为主，若无效可行胃切除术治疗，但术后患者的生活质量会大大降低，希望今后有更好的治疗方案。
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　　（收稿日期：2018-10-16  本文编辑：孟庆卿）
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