以责任病灶同侧偏瘫为首发表现的Creutzfeldt-Jakob 病（附 1 例报告）

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　　Creutzfeldt-Jakob病（Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD）是指由朊蛋白感染引起的慢性、进展性神经系统变性疾病，又称为克-雅氏病、皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病等。临床罕见，具有传染性，容易造成误诊，现将我院收治的1例以责任病灶同侧偏瘫为首发表现的克-雅氏病报告如下。
　　1 病历报告
　　患者女性，71岁，退休职工，主因“反应迟钝伴右侧肢体活动不灵活”于2017-12-25入住我院神经内科。患者于入院前20余天出现无明显诱因的反应迟钝伴右侧肢体活动不灵活，近记忆力明显减退，不记得发生过的事情，但还不自知，可以正常交流，右侧上肢持物不稳，右侧下肢行走拖拉，无言语障碍，无明显头晕、头痛，无耳聋、耳鸣，无恶心、呕吐，无抽搐、意识障碍，无吞咽困难、饮水呛咳及声音嘶哑等现象，患者症状持续存在，因而来我院就诊，门诊以脑血管病收入院。既往否认高血压病、冠心病、糖尿病等病史。否认长期用药史。否认养宠物及冶游史。患者长期居住在本地，居住环境良好，否认去过疫区和牧区，不存在有毒气体、粉尘、农药等接触史。患者21岁结婚，配偶患有高血压病。育有2女，无早产、流产史。月经正常。不存在家族史。入院体格检查：体温36.3 ℃、脉搏72次/分、呼吸17次/分、血压127/89mmHg，营养良好，查体配合，心肺腹未见明显异常，神经系统查体：神清，语利，近记忆力减退，计算力差，由“100-7”连续计算只能到 “93-7”回答正确，双眼球各方向活动自如，无眼震，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌稍偏左，四肢肌力5级，轻瘫试验（+），肌张力正常，双侧腱反射（++），双侧Babinski征（±），感觉检查未见明显异常，右侧肢体共济运动稍差。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分1分，简易智力状态检查量表（MMSE）评分23分， 蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分 21分。
　　入院后诊治经过：入院后查头颅CT：脑萎缩;肺CT：两肺CT平扫未见异常，升主动脉管腔增粗，请结合临床，主动脉壁及冠状动脉壁钙化，建议CT冠脉造影检查，两侧胸膜粘连，所见胆囊阳性结石;颈椎三位片：颈椎病;头颅弥散加权成像（DWI）+磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）（2017-12-25）：考虑右顶叶、右基底节急性期脑梗死、右侧基底节腔隙性脑梗死，脑萎缩，见图1。颅脑MRA未见异常;心脏超声：左房增大，二尖瓣返流（轻度），主动脉瓣返流（中度），左室舒张功能减低;颈部血管超声：右侧颈总动脉分叉处内中膜增厚，双侧颈总动脉分叉处多发斑块形成;经颅多普勒（TCD）：左侧大脑中动脉、左侧颈内动脉终末段血流速度减慢;心电图：Ⅰ、Ⅱ导T波低平，aVL导T波倒置;血常规、尿常规、凝血系列、生化全项、甲功七项大致正常。根据患者的肢体轻偏瘫症状及颅脑核磁结果初诊为右顶叶、右基底节急性期脑梗死。但患者表现为右侧肢体症状，与责任病灶同侧，考虑本患者先天性锥体束不交叉可能。给予阿司匹林片（0.1g口服1/晚）抗血小板聚集，瑞舒伐他汀钙片（5mg口服1/晚）调脂、稳定斑块，依达拉奉针（30mg静点1/日）清除自由基，奥拉西坦注射液（4.0g静点1/日）改善脑功能，血栓通注射液（300mg静点1/日）通经活络治疗。治疗1周后，患者右侧肢体无力较前稍好转，右上肢协调性差，但反应迟钝、记忆力减退、计算力减退较前无明显改善，为了排除隐匿性病因，进一步行颈椎MRI检查（2018-01-01）：颈椎退行性病变，颈7椎体上缘异常信号，考虑许莫氏结节，颈3-4、4-5椎间盘膨出，颈5-6、6-7椎间盘突出。未发现异常情况，继续治疗1周后于2018-01-07转入康复科进一步治疗。患者在康复科治疗5天后于2018-01-12诉右侧肢体无力及反应迟钝症状较前加重，右上肢可抬起，可抵抗一定阻力，右下肢行走费力，言语变少，反应迟钝明显， 表情减少，认人及交流困难。NIHSS评分4分，MMSE评分16分，MoCA评分15分。复查头颅CT（2018-01-12）：右侧基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩，较前未见明显变化;复查头颅DWI（2018-01-13）：右侧放射冠-基底节区急性期脑梗死，右侧大脑半球皮层信号异常，结合临床及颅脑MR平扫、增强检查;患者在康复科共住院1周后，于2018-01-15转回神经内科。转回时神经系统查体：神清，言语少，面无表情，近记忆力减退明显，计算力差，回答问题只用简单几个字，右侧肢体肌力3级，左侧肢体肌力4级，右上肢肌张力略高，余肢体肌张力正常，双侧腱反射（++），双侧Babinski征（±）。 NIHSS评分7分，MMSE评分12分，MoCA评分8分。转回神经内科后症状无改善，4天后复查头颅MRI平扫+增强+DWI（2018-01-19）：雙侧额顶颞叶皮层、右侧岛叶及右侧基底节区异常信号，不除外炎性病变，请结合临床，建议进一步检查，右侧基底节区、左侧颞叶及双侧岛叶多发缺血、梗死灶（部分已软化），脑萎缩，见图2。因不除外中枢神经系统感染，给予抗病毒等治疗。于2018-01-23完善腰穿检查，脑脊液无色清亮透明，压力150mmH2O，脑脊液常规：细胞总数1*106/L，白细胞总数0*106/L，潘迪氏试验（-）;脑脊液生化：氯 132.1mmol/L，葡萄糖3.82mmol/L，蛋白 0.26g/L;脑脊液病毒抗体系列均阴性。脑脊液及静脉血副肿瘤综合征抗体谱（2018-01-26北京协和医院）：CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys 均阴性;14-3-3蛋白测定阳性（2018-01-31中国疾病防治控制中心）：PRNP基因序列分析（PRNP PCR扩增、PRNP全序列测定）：与标准序列比对序列出现E200K突变（标准序列号NCBI：NM-183079.1），129位氨基酸多态性为M/M型，219为氨基酸多态性为E/E型。治疗过程中患者言语进行性减少，后出现不语，意识障碍进行性加重，缓慢出现睡眠增多、嗜睡、昏睡，最后昏迷，出现肌阵挛，双上肢强直，肌张力增高，后四肢未见自主活动。根据患者迅速进展性痴呆的临床表现、头颅DWI出现“缎带征”、 脑脊液14-3-3蛋白测定阳性，最后诊为CJD病 E200K型。患者于确诊后第二天（2018-1-27）出院，病房次氯酸消毒，患者所用被褥等物品焚烧。共住院31天。出院后2个月回访，患者已经死亡。 　　2 讨论
　　朊蛋白病（prion diseases）是由朊蛋白引起的中枢神经系统变性疾病，亦称朊病毒病、蛋白粒子病、感染性海绵状脑病、亚急性海绵状脑病等。朊蛋白病是一种人畜共患、中枢神经慢性非炎性致死性疾病。因临床少见，易造成漏诊、误诊。目前已明确的人类朊蛋白病有：CJD病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病（GSS）、Kuru病（Kuru disease）及致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）4种[1]。CJD病是指由朊蛋白感染而出现精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性、进展性疾病，一般好发于50～70岁，男女均可，CJD感染后潜伏期为4～30年。CJD病因为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白（PrP）基因突变。内源性病因由家族性CJD患者自身朊蛋白基因突变导致，常为染色体显性遗传。本患者脑脊液14-3-3蛋白测定PRNP基因序列分析出现E200K突变，考虑其病因为内源性发病，故省略了传染源的流行病调查。健康人体内存在正常的朊蛋白（PrPc），当外来致病的PrPc或遗传性突变导致PrPc变为PrPsc时，PrPsc会促进PrPc转化为更多的PrPsc，使神经细胞逐渐失去功能导致死亡，而引起中枢神经系统病变。该病的病理特点为显微镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性。其临床表现分为3个阶段：早期为精神与智力障碍为主，出现神经衰弱样或抑郁症表现（如情感低落、易疲惫、注意力下降、记忆力减退、失眠、易激动等）。中期以进行性痴呆、精神异常、肌阵挛（特征性临床表现）、锥体束征和锥体外系表现为常见，部分患者的首发表现是视觉症状。晚期表现为大小便失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态。本病历早期出现记忆力减退，中期出现进行性痴呆、肌阵挛、精神异常，无视觉症状，晚期出现了无动性缄默、昏迷。基本符合CJD的经典病程。但患者首发症状表现为记忆力减退，责任病灶同侧偏瘫，查阅国内外相关文献尚未见报道。回顾既往文献，有研究者分析了10例表现为脑卒中病灶同侧偏瘫的病例[3]，总结为如下3种原因：一是先天性锥体束不交叉[4]。研究已证实部分患者缺少锥体束交叉，形成两个皮质脊髓前束，终止于两侧脊髓前角，支配同侧肢体活动，见图3。二是既往有一侧脑卒中，另一侧半球的神经功能重建使其支配同侧肢体[5]。三是支配双侧面部和肢体运动的岛叶第二运动区的病变。本病历的影像学结果不支持后两种，所以考虑存在第一种，但因条件的限制，没有行DTI检查进一步证实。近年来研究显示，DWI对于CJD的早期诊断有很高的敏感性（92.3%）和特异性（93.8%）[6]。早期CJD患者即可在DWI上出现皮层和（或）基底节区的异常高信号，皮层异常高信号被称为“花边征”;在晚期，DWI异常高信号可消失。本患者在第二次头部DWI检查结果即显示出了典型的 “花边征”，当时引起了我们的高度警惕，想到了CJD的可能，所以在首次行腰穿脑脊液检查时就第一时间想到了14-3-3蛋白的测定。产生DWI高信号的原理尚不完全清楚，有研究者认为CJD患者在神经元细胞海绵状变性过程中细胞间空隙减少，从而造成水分子在空泡中发生细胞内隔室化而弥散受限，另外疏水性朊蛋白的淀粉沉积也限制了水分子的自由弥散。
　　研究发现，DWI上异常高信号出现常早于肌阵挛、脑电图特异性周期性同步放电以及14-3-3蛋白阳性。因此，DWI是诊断早期CJD最为敏感的检查。有学者建议将DWI异常高信号作为诊断CJD的重要指标之一写入诊断标准。CJD确诊的金标准仍然是脑活检，但由于本病的特殊性等因素，现实中行脑活检比较困难。本患者未来得及进行脑电图的检查，CJD诊断标准中提到可用脑蛋白检测代替脑电图特异性改变[7]。本患者的脑脊液在中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病室检测结果14-3-3蛋白阳性（编号：BL-2018-01-039），结合临床表现和头DWI检查显示的 “花边征”，从而明确了诊断。本病无有效的治疗方法，临床仅为对症处理，一旦确诊，应首先对其进行隔离，并及时销毁其使用过的生活用品和医疗用品。CJD死亡率高达100%，绝大多数在发病1年内死亡，一般不超过2年[8]，平均存活时间为6个月。本患者存活时间仅2月余。
　　临床上如果我们遇到发展迅速的精神智能障碍患者，要及时进行头部核磁检查，如果DWI表现为“花边征”，要想到朊蛋白病的可能。
　　参考文献
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　　[2020-01-09收稿]
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