AAA-蛋白家族在恶性肿瘤中功能的相关研究进展 ?

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　　 【摘要】 AAA（与各种细胞活性相关的ATP酶）广泛存在于几乎所有生物体中，这一庞大的AAA-蛋白家族中各个蛋白含有单个或多个保守结构域。ATP酶的AAA超家族，包含一个同源ATP酶模块，参与调控细胞中生物大分子相关功能，包括影响蛋白质折叠和展开、蛋白质复合物的分解、膜融合和DNA复制，进而在肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭等过程中发挥介导作用。研究表明同源ATP酶模块的失调在肿瘤发生及发展过程中起着十分重要的作用，本文集中叙述AAA-蛋白家族及其在肿瘤的发生发展的作用相关研究进展。
　　 【关键词】 AAA-蛋白 恶性肿瘤 细胞
　　 [Abstract] AAA （atpase related to various cellular activities） is widespread in almost all organisms， and each protein in this large AAA-protein family contains single or multiple conserved domains. The AAA superfamily of atpase contains a homologous atpase module， which is involved in regulating the related functions of biological macromolecules in cells， including affecting protein folding and unfolding， protein complex decomposition， membrane fusion and DNA replication， and thus playing a mediating role in tumor cell proliferation， apoptosis， migration， invasion and other processes.Studies have shown that dysregulation of homologous atpase modules plays a very important role in tumorigenesis and development. This paper focuses on the research progress of AAA-protein family and its role in tumorigenesis and development.
　　 人类对肿瘤的致病机制和抗肿瘤治疗方法进行了长期的探索，得益于近年来迅猛发展的科学技术，对肿瘤的认识和诊疗技术已不单单是一个宏观的范畴，已从宏观的身体部位及器官形态，逐步转向微观的细胞和分子生物学乃至基因组学的综合性诊断和治疗。多项研究表明，AAA-蛋白参与多种细胞活动，如基因表达调控、细胞内蛋白展开和分解、细胞内膜融合、细胞周期调控等，从而影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等过程。因此，诸多研究表明AAA-蛋白的失调和肿瘤的发生、发展过程有密切的关系[1]。本文将集中论述AAA蛋白家族及其在肿瘤发生发展中的功能的相关研究进展。
　　1 AAA-蛋白家族基本特征
　　 AAA蛋白（与多种细胞活动相关的ATP酶）构成Walker型NTPases的一个亚家族。这些蛋白质含有保守的ATP酶结构域，通常跨越200～250个残基，被称为AAA模块或AAA盒[2]。AAA蛋白能量的水解来源于ATP在其AAA结构域的水解，在许多基本的细胞事件中发挥着重要的作用，包括蛋白的展开和降解、膜融合、核小体重塑和微管的切断，进而参与机体多种生理和病理过程的调节[3]。多个研究表明，AAA-ATP酶具有细胞周期调控、细胞内蛋白展开和分解、膜融合等作用，影响肿瘤的发生及发展[4]。
　　2 AAA-ATP酶的肿瘤相关作用
　　 多项研究发现，AAA-ATP酶在不同的恶性肿瘤中表达量有各自的表达谱，包括常见的腺癌种类，如唾液腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌，调控各种肿瘤细胞中重要的细胞生理过程，其在分子水平的失调对肿瘤的发生、发展发挥十分重要的作用[5]。
　　2.1 Pontin和Reptin与肿瘤的相关研究
　　 有研究发现，Pontin和Reptin在多种肿瘤中处于高表达水平，如肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌及肺癌等，但是该现象发生的具体机制仍未弄清[6]。除了参与转录调节和染色质重塑，Pontin和Reptin在细胞的DNA损伤的信号传导及其修复，大分子复合物的募集和装配，以及细胞周期的调控等过程中发挥多重作用，对细胞生长和增殖起关键作用，进而在促肿瘤发生发展进程中发挥核心驱动作用。人端粒酶复合物由TERT、TERC RNP，以及H/AC sonRNP四种蛋白组成[6]。Pontin和Reptin在端粒酶的組装和活性中起关键作用。有学者发现Pontin和Reptin与复合物中的TERT蛋白直接相互作用，形成TERT-Pontin/Reptin复合物，TERT在该复合物中的酶活性显著降低[7]。在分化的人体细胞中，TERT成分的种间特异性决定了端粒长度的增加，导致细胞生长停滞及衰老或凋亡，端粒酶上调使细胞无限增殖和肿瘤发展。有报道称，Pontin或Reptin的下调可能导致多种癌细胞系的细胞周期G1/S期停滞[8]。肺腺癌中Pontin的沉默通过AKT/GSK-3β途径导致细胞周期蛋白D1磷酸化和降解，从而促进G1/S细胞周期停滞。Pontin和Reptin还可通过刺激其对转录因子MIZ1的抑制来调节MYC增强细胞周期进展能力[9]。
　　2.2 ANCCA与肿瘤的相关研究
　　 AAA核协同调控癌相关蛋白（ANCCA）含有2个结构域，是AAA蛋白家族中的新成员[10]。它与ATPases家族其他成员共含有ATP结合位点约220个氨基酸的保守区。通过其ATP酶驱动的大分子复合物重塑在多种生物过程中发挥着关键作用[11]。ANCCA是一种雌激素和雄激素受体的含溴结构域的核辅激活剂，对染色质修饰复合物的组装和激素敏感癌细胞的增殖至关重要。ANCCA的过表达可导致一些原癌基因（如EZH2，B-Myb，ACTR和MYC）的活化，以及一些细胞系中的恶性转化。因此，ANCCA可作为一种原癌基因[12]。在乳腺癌中，ANCCA处于高水平表达，且高水平的ANCCA与代表高度侵袭性疾病的三阴性肿瘤相关。它控制B-Myb，组蛋白甲基转移酶EZH2和Rb-E2F核心增殖程序的表达，以及一些关键的有丝分裂激酶和细胞存活基因（IRS2，VEGF和Akt1）的表达[13]。ACTR、ANCCA和E2F1通过控制关键细胞周期基因参与调节细胞增殖，ANCCA的异常表达或活化可导致ACTR启动子的转录过度活化，从而导致其过度表达。ACTR过表达时具有有效的致癌活性[14]。ANCCA在前列腺肿瘤中过表达，而雄激素受体（AR）在前列腺癌中起关键作用，主要通过调节雄激素诱导的不同基因表达程序，对癌细胞增殖、存活和分化是很重要的[15]。AR的转录功能在很大程度上是由不同的核协同调节因子介导的。ANCCA是一种新的AR辅助激活因子，直接与AR相互作用并增强其转录活性[16]。雄激素刺激后，ANCCA和AR一起被招募到特定的AR靶基因中，ANCCA的表达抑制雄激素反应或雄激素非依赖性、AR阳性的前列腺癌细胞的增殖，导致细胞凋亡显著增加。ANCCA拥有ATP酶和溴结构域，使其成为治疗前列腺癌理想的靶点。 　　2.3 Valosin与肿瘤的相关研究
　　 通过研究证实，人们发现VCP在多种癌症中高表达，如胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌和前列腺癌，且对肿瘤的进展、预后和转移高度相关[17]。VCP与B细胞移植剂α（IκBα）中κ轻链多肽基因增强子核因子直接相关，并和参与IκBα泛素依赖性蛋白酶体降解途径的哺乳动物26S蛋白酶体共纯化[18]。核因子κB（NFκB）是一种在肿瘤发生发展过程中被激活的转录因子，而IκBα是NFκB的抑制剂。当该信号通路被激活后，NFκB随之转位至细胞核，并激活促进增殖和抑制细胞凋亡的基因表达。蛋白激酶B（Akt）是细胞增殖的一种重要介质，可通过激活NFκB信号传导途径促进细胞增殖。VCP是Akt的一种结合蛋白，被Akt磷酸化[19]。即VCP可通过影响NFκB/Ak途径从而影响肿瘤的发生发展。Duscharla等[17]研究了白细胞介素-6诱导的VCP/p97过量表达与雄激素非依赖性前列腺癌（Aipc）发病进展的关系。其研究结果显示，转染LNCaP细胞后VCP过表达，细胞增殖、迁移和侵袭增加，而NMS-873对VCP细胞的抑制作用相反，导致细胞死亡。由此可见，VCP在CRPC的发生发展进展中可能起重要作用，并以此可作为抗ADT耐药前列腺癌治疗的新靶点。
　　2.4 TRIP13与肿瘤的相关研究
　　 甲状腺激素受体相互作用物蛋白13（TRIP13）属于AAA-蛋白家族成员之一，其基因定位在5号染色体，包含14个外显子，编码432个氨基酸。TRIP13分子参与细胞有丝分裂、减数分裂及重组，在这些过程中发挥关键的作用。研究表明，在不同类型的癌症中，TRIP13过表达其癌细胞增殖，侵袭和迁移显著增加[20]。有研究表明TRIP13在BCA组织中的表达高于正常膀胱组织。高表达的TRIP 13与BCA患者肿瘤晚期分期、淋巴结转移、癌细胞远端转移和低生存率密切相关。在膀胱癌细胞中敲除TRIP 13基因后，抑制细胞增殖，促进细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，削弱细胞运动能力，从而抑制肿瘤的发生和生长[21]。此外，通过诱导细胞周期G2-M转变和上皮-间质转化，TRIP 13能调控细胞分裂，降低非同源性末端连接修复效率，并与MAD2相互作用，使有丝分裂检查点复合体失活，进而导致染色体错误分离，抑制RAD51 BRCA1/2介导的同源重组，最终加快肿瘤发生发展进展[22]。
　　2.5 Fidgetin-like1与肿瘤的相关研究
　　 Fidgetin-like1（FIGNL1）属于AAA-ATP酶蛋白家族成员之一。FIGNL1是参与同源重组（HR）修复的RDA51结合蛋白，通过其保守的RAD51结合域与RAD51特异性相互作用。RAD51 是大肠埃希氏杆菌的一种人类同源重组酶蛋白。它能在重组DNA聚合形成核蛋白丝，进而促进同源 DNA 双链中链之间的交换，从而确保高保真DNA的修复[23]。RAD51重组酶在HR中起重要作用，它是有丝分裂细胞中主要重组酶，而且在减数分裂重组中也起着关键的作用。同源重组（HR）以高保真度修复DNA双链断裂，DNA双链断裂修复途径的异常是细胞基因组不稳定性的主要原因，从而驱动了肿瘤发生发展和转移[24]。有研究展示，FIGNL1 在恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，其与肺癌、乳腺癌、视网膜母细胞瘤及卵巢癌等恶性肿瘤的病程进展有着紧密联系[25]。但是，FIGNL1 如何在恶性肿瘤发生发展过程中发挥作用，其具体机制尚未弄清。
　　3 结语
　　 随着分子生物学的不断发展，提出了由基因调控的多元体系的肿瘤发生发展机制。目前从两个方面干预肿瘤的发生发展阶段：其一，侧重调控细胞周期、分化、凋亡、肿瘤干细胞、血管生成、肿瘤微环境等方面研究肿瘤的恶性生物学行为;另外是通过对微小病灶或残留肿瘤细胞的分子靶向药物，从而最大程度减少肿瘤复发转移。因此通过在分子水平、基因水平深刻认识肿瘤侵袭转移的发生机制，有望通过干预肿瘤侵袭转移的进程而实现治疗肿瘤目的，其研究意义尤为重大。AAA-蛋白家族的異常表达通过调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等过程，最终促使肿瘤的发生发展。因此研究AAA-蛋白家族在肿瘤中的具体作用靶点及其信号通路，加深它们在恶性肿瘤发病进程中功能的认识，为癌症的预防和靶向治疗提供新思路和新方向。
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　　（收稿日期：2019-11-21） （本文编辑：马竹君）
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