基于实验室药物设计与合成药学实践的设计与实施
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摘要：我们设计和开设药学生药物设计与合成系列的3个课程，包括连续两个月的药学实践和第三个月的选修课程。部分二年级和三年级的药学硕士参与到药物设计与合成的研究中。为了提高学生的参与度，我们在每一学年都向学生提供两次申请参与该课程的机会，基于项目的成功、产率以及专业性对学生进行评价。选修该课程的学生普遍认为较好，本次课程是药学课程中非常有意义的部分。
关键词：药物设计；合成；药学实践课程；研究；药物化学
中图分类号：G642.41 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2019）26-0276-02
药物化学是一门非常重要的药学课程，主要是让学生了解药物作用的化学基础，讲述的是药物的物理化学性质的影响与药物的代谢动力学和药效学的关系[1-3]。在传统的课堂授课模式以外，药物化学教师创造了多种主动式或交互式的学习方法，以帮助学生更好地理解药物化学的相关概念[4，5]。通过对临床用药的讨论以及教师的讲解，学生会认识到药物化学在药物发展中的重要作用[6，7]。但是，由于课时限制和缺少系统化研究的机会，药学硕士研究生很少有机会参与到药物化学研究工作中。
为了使这些学生能够参与到药物化学研究中，我们设计和开设了药物设计与合成系列的3个课程，包括连续两个月的药学实践和第三个月的选修课程。
一、资料与方法
（一）一般资料
选取本课题组三位教师2015届、2016届药学硕士生7名，其中三名男生，4名女生。
（二）课程设计
为了激发学生的科研兴趣，我们设立一个连续三个月的实践课程，区别于以往的单月或者双月的非连续课程。在学生入学后的第一学期将他们招募到实践课程，并在第三学期为他们提供参与科研实践的机会。在一两个月的时间内，学生作为助手参与研究活动。参与第一学期和第二学期活动的学生，将有可能获得参加药学实践课程的机会。此外，参加过该课程的学生，将作为下一批学生的指导教师。我们设计了3个系列课程，第一个月为基于实验室的选修课，称为药物化学研究介绍。在自选课程结束后，学生将要完成连续两个课程的学习，即药学实践课程和药物设计与合成I和II，在自选课程和药学实践课程之后的暑期实习，将会让学生对实验室工作有更深刻的认识，并且有机会取得更大的研究成果。
药物化学自选课程包括药物合成技术训练和分子建模基础。学生与研究人员共同工作，熟悉分子建模工具、药物设计原理以及合成方法，同时熟悉实验室设备的使用，包括自动纯化系统、微波系统、红外和紫外光谱、高效液相色谱仪等。在以上课程结束后，在教辅人员的指导下，开始药物设计或药物合成，充分掌握基于结构和基于配体的药物设计和合成方法。
完成合成相关的药学实践课程的学生，通过用液相、平行合成和自动纯化系统，合成并纯化新型设计的化合物库的所有化合物，通过NMR、UV、IR和MS确认化合物的结构，所得数据记录到电子实验报告上。在使用新的合成方法和设计新分子的过程中，学生提高了解决问题的能力。在三阶段课程结束后，学生可以将他们的研究结果发表在当地或国家级的药学或化学会议上。研究项目的选择对于学生能否在药物合成和设计的药学实践课程中获得成功是至关重要的。该项目应该有助于药学硕士锻炼专业技能。药物设计项目通常涉及虚拟筛选和分子对接，一旦化合物库被建立，下一阶段的任务就是化学合成。化学合成工作通常包括液相反应、平行反应、小分子化合物库合成等。在液相平行反应中，学生可以在同一时间、相同的反应条件下用不同的反应物进行多个化学反应，以获得多种结构相关的化合物（化合物库）。在每一APPE课程开始之前，化合物库的建立方法都会被首先阐明。如果在APPE课程开始前完成化合物库的建立，学生可以将注意力集中在某些被挑选出的化合物上，解决一些可能出现的问题。学生学会了如何用薄层色谱或质谱监测反应，纯化和确认最终产物[8]。
在3个月系列课程学习期间，学生至少要花费360个小时在实验室中完成特定的研究项目。这一课程每年有两次参与机会，以适应学生和教师的研究兴趣、需求。我们制定了一个评价学生适应性的标准，因为每年只有少数学生能够适应APPE课程。这个标准包括药学硕士课程平均绩点、前期研究经验、本科科学平均绩点以及在药物化学课程中的表现。随着学生兴趣的提高，我们会增加参加课程的人数。
（三）观察指标
在所有药学实践课程中，教师和学生都可以通过完成评估来提供反馈信息。我们根据工作积极性、独立工作能力、专业水平、专业精神和团队合作意识对学生进行评价，以确定他们的成绩。课程开始之前，学生会被告知这一评价标准以及决定他们成绩的因素。建立并商讨课程计划，能够使学生在实验室中更加勤勉地工作。学生也可以从工作积极性、独立工作能力、专业水平、专业精神和团队合作意识方面进行自我评价，对课程改进给出建议，满足学生和教师的需求。
（四）统计学方法
将数据用Excel录入，应用SPSS 14.0统计分析软件进行资料整理与数据分析。
二、结果
学生获得以下研究成果：分子建模；设计一个潜在的小分子蛋白抑制剂化合物库；小分子蛋白抑制剂的虚拟筛选；化合物的合成、纯化以及新配体的定性。86%的学生认为本次实践活动是有意义的，并表示会向同学介绍这个课程。这些反馈信息将会对以后招收学生起到重要作用。
三、讨论
每次上药学实践课之前，指导教师需要选择一个待合成的化合物库，设定合成的反应条件。在药学实践课程教学期间，指导教师负责教授学生各种技术，并且确保实验过程的安全。因此，学期开始时，对学员的招收和训练是十分必要的。開始药物合成药学实践课程之前，教师需要考虑所有可能的限制因素。如某些合成项目适合于药学实践课程，而另一些并不适合。平行合成适合于本课程，因为它可以让学生通过较少的反应步骤合成较多的化合物。但是全合成项目并不适合本课程，因为多数学生并不具备相关的知识和技术。更重要的是，所设项目不应该让学生难以胜任，这样才可以保证实践课程在一个安全的环境中进行。因此，出于安全考虑，学生不允许处理一些高活性的物质，如锂试剂。
四、结论
通过参与药物化学研究，学生提高了批判性思维和解决问题的能力。目前，药物化学药学实践研究课程已经成为大学药学院专业课程的一个重要组成部分，它为学生提供了参与药物研究工作的机会，并锻炼了解决问题、制订研究计划、处理数据和组织的能力。这一课程在以前的学年中是没有的，它能够丰富学生的简历，使他们更有竞争力，可以为其他药学领域如药理学、临床药理学和药剂学研究开展药学实践课程提供参考。
参考文献：
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[2]王远强，张娅，蔡家利，等.药物化学理论教学中的合理药物设计方法浅析[J].科技资讯，2015，13（7）：173-174.
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