抗菌肽在生猪养殖中的应用

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　　摘要 抗菌肽（antibacterial peptides，ABP）是具有抗菌活性短肽的总称，是机体先天性免疫系统的重要组成部分，目前已从动物、植物、昆虫和细菌中发现抗菌肽7 000多种。随着抗生素耐药性的出现，抗菌肽越来越受到重视。与抗生素相比，抗菌肽具有广谱抗菌、抗病毒、杀死癌细胞、提高机体免疫力、抗菌机理独特以及无残留等优点，在畜牧领域具有良好的应用前景。简要介绍了抗菌肽的分类、主要功能以及在生猪养殖上的应用，提出了关于抗菌肽的问题和展望，有利于促进抗菌肽的进一步研发和应用。
　　关键词 抗菌肽;生猪;养殖
　　中图分类号 S859.79+6文献标识码 A
　　文章编号 0517-6611（2019）15-0001-04
　　doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.15.001
　　开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
　　Abstract Antibacterial peptides （ABP） are the general name of antibacterial active peptides， which are important parts of the innate immune system of living organisms. More than 7 000 antimicrobial peptides have been found in animals，plants，insects and bacteria. With the emergence of antibiotic resistance，antimicrobial peptides are more and more cencerned. Compared with antibiotics， antibacterial peptides had the advantages of broad antibacterial spectrum，antiviral， killing cancer cells，enhancing immunity，unique antibacterial mechanism，no residue. Overall， antimicrobial peptides have good application prospect in the field of animal husbandry. This paper briefly introduced the classification，main functions of antimicrobial peptides and their application in pig farming，also raised the questions and prospect of antimicrobial peptides，which can further promote the development and application of antimicrobial peptides.
　　Key words Antibacterial peptides;Pig;Farming
　　基金项目 四川省科技支撑计划项目（2018KZ0057）。
　　作者简介 杨琼（1974—），女，四川仁寿人，副教授，从事畜禽健康养殖研究。*通信作者，研究员，从事饲料安全及应用研究。
　　收稿日期 2019-03-28
　　自1972年瑞典科学家Boman等[1-2]从果蝇中发现抗菌肽后，从惜古比天蚕蛹中诱导分离得到了一种具有“杀菌”能力的多肽，即发现的第一个抗菌肽——天蚕素（cecropins）。随后，人们相继从细菌、真菌、两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物乃至人类中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽。由于这类活性多肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，故命名为抗菌肽（antibacterial peptides，ABP）。
　　近年来，由于抗生素导致的耐药性、畜禽产品安全和环境污染等系列问题的出现，抗菌肽越来越受到重视。与其他添加剂相比，抗菌肽具有来源广、相对分子小、水溶性好、热稳定性高、抗菌谱广、能提高机体免疫力、绿色环保等特点[3-5]，且不易产生赖药性、无毒副作用[6-7]，能够提高畜禽生产性能、防治畜禽疾病，是理想的抗生素替代品之一，现已在生猪、家禽、反刍动物和鱼类等动物中使用。
　　1 抗菌肽的分类
　　目前，在自然界中共发现7 000余种ABP，其中APD已经收录了2 684 种天然抗菌肽[8]。根据抗菌肽来源可分为三大类：一大类是微生物抗菌肽，在细菌、真菌、霉菌中发现的抗菌肽，细菌中主要有杆菌肽（bacitracin）、短杆菌肽S（gramicidin S）、多黏菌素E（polymyxin E）、乳链菌肽（nisin）4种类型。二大类是植物抗菌肽，根据其化学结构不同分为硫堇（thionins）、植物防卫素（plant defensins）、脂转移蛋白（lipid transfer proteins）、橡胶素（hevein）、扭结菌素（knottin）和含有4个cys残基的MBP-1、1b-AMPs类抗菌肽。三大类是动物抗菌肽，包括昆虫抗菌肽，两栖动物抗菌肽，哺乳动物抗菌肽和鱼类、软体动物、甲壳类抗菌肽4类。
　　2 主要功能
　　抗菌肽具有广谱的抗菌活性[9-11]、抗肿瘤[12]、抗寄生虫和原虫[13-14]、提高机体免疫力[15-18]、促进伤口愈合[19-21]等作用。
　　2.1 抗菌作用
　　外源添加的抗菌肽和猪自身产生的抗菌肽均具有广谱抗菌作用。魏晓晓等[22]报道抗菌肽JH-3对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、猪链球菌2型的最小抑菌浓度（MIC）为6.250～25.000 μg/mL，对革兰阴性菌大肠杆菌、猪霍乱沙门菌、副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌的MIC为3125～50.000 μg/mL，对白色念珠菌的MIC为1.250 μg/mL，对以上细菌具有良好的抗菌活性。使用抗菌肽JH-3处理后的大肠杆菌细胞表面出现皱缩、孔洞;金黄色葡萄球菌出现菌体皱缩，细胞的完整性受到破坏;白色念珠菌细胞表面出现凹陷、凸出、裂痕。李伦锋等[23]报道猪小肠抗菌肽体外对猪链球菌、金黄色葡萄球菌、多杀性巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪支气管败血波氏杆菌、猪致病性大肠杆菌、化脓性链球菌均有不同程度的抑菌作用，对化脓性链球菌、多杀性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌作用较为明显。张玉玉等[24]报道抗菌肽Moricin对临床分离的大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、副猪嗜血杆菌、猪链球菌和金黄色葡萄球菌均具有较强的抑菌活性。刘阳欣等[25]报道重组PR39抗菌肽对大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌有一定的抑菌作用，但对金黄色葡萄球菌没有观察到抑菌作用。Wen等[26]報道适宜浓度抗菌肽可以通过抑制肠道致病细菌的生长，改善肠道绒毛结构来提高营养物质的利用。Yang等[27]报道猪体内pig betadefensins（PBD），其中PBD2 在表皮细胞中高表达，构成机体抵御细菌的第一道防线，具有广谱抗菌活性且通常不会导致机体发生溶血反应。 　　2.2 免疫调节作用
　　抗菌肽具有免疫调节作用，主要通过促进免疫细胞增殖和吞噬细胞的吞噬能力，调节炎症反应和相关免疫辅助细胞及免疫因子的活性，启动和调节特异性免疫等方式促进免疫功能。卢俊鑫等[28]报道在仔猪日粮中分别添加200 mg/kg天蚕素抗菌肽和300 mg/kg PR39抗菌肽，能改善断奶仔猪的血清生化指标，显著提高IL-1β、IL-2、IL-6的水平（P<0.05）。白建勇等[29]报道在13 kg左右的健康苏钟猪日粮中添加抗菌肽300 mg/kg（活性单位为1.0×106 U/g），仔猪血清IgA的含量和空肠上皮内淋巴细胞数量分别比对照组提高了4.03%和10.7%，但差异不显著（P>005）。朱宇旌等[30]报道在日粮中分别添加500 mg/kg抗菌肽A（猪防御素和蝇蛆杀菌肽）和300 mg/kg抗菌肽B（天蚕素），能够显著提高大白仔猪血液中IgG含量（P<0.05），天蚕素能够显著降低仔猪血液T淋巴细胞转化率（P<0.05）。张海文[31]报道在葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导引发的小鼠溃疡性结肠炎模型中，注射抗菌肽C-BF和PBD2，在一定程度上对小鼠机体先天及后天免疫功能的恢复具有促进作用，小鼠的精神状况明显好转，肛门出血症状得到改善，不同程度上提高了全血中巨噬细胞和B、T淋巴细胞的比例。
　　2.3 疾病防治
　　抗菌肽具有预防和治疗疾病的作用。张卫民等[32-33]分别通过柞蚕抗菌肽AD和基因工程抗菌肽对二甲肼诱导大鼠大肠癌和大肠肿瘤试验，结果显示柞蚕抗菌肽AD对大鼠大肠癌具有预防作用，基因工程抗菌肽在一定浓度范围内对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，可防治二甲肼诱导的大鼠大肠肿瘤发生。钟宏鹏等[34]采用4日龄雏鸡开展抗菌肽预防鸡白痢沙门氏菌感染试验，结果显示0.5倍临床剂量组、临床剂量组和2倍临床剂量组的MSL抗菌肽对鸡白痢有较好的预防作用。
　　2.4 提高动物生产性能
　　抗菌肽是一种新型的饲料添加剂，适量添加不仅具有良好的抗菌效果，而且有利于提高畜禽的生产性能。李波等[35]报道，在分娩前30 d至产后21 d的母猪日粮中添加400 kg/mg天蚕素抗菌肽，天蚕素组与对照组相比，能显著提高仔猪饲料转化率（1.59对1.67），在日增重（530.06 g对510.59 g）及日采食量（842.70 g对85668 g）等方面均有改善的趋势。王阿荣等[36]报道在日粮中添加60 g/t天蚕素抗菌肽对母猪的繁殖性能有促进作用。
　　47卷15期 杨 琼等 抗菌肽在生猪养殖中的应用
　　3 抗菌肽作用机制
　　抗菌肽作用机制复杂，主要有以下2种方式，一是胞膜渗透作用，二是胞内杀菌机制。胞膜渗透作用是抗菌肽破坏细胞质膜结构，引起细胞内容物大量渗出，最终导致细胞或细菌死亡。抗菌肽可在细胞膜上形成跨膜离子通道而改变其通透性，破坏细胞膜的稳定性，形成穿孔，造成胞内物质外流，影响酸碱平衡和渗透压平衡，从而抑制甚至杀死细胞。Lee等[37]用天蚕素-蜂毒素杂合子处理真菌孢子原生质体，发现真菌的细胞壁和细胞质膜都发生了不可恢复的破坏，无法保持正常形态。
　　抗菌肽能够直接进入细胞内，与胞内的其他靶点结合，干扰细胞代谢，达到抑制和杀灭细菌的目的。抗菌肽通过攻击线粒体、阻断DNA复制和RNA合成、抑制细胞壁和蛋白质的合成、阻碍细胞分裂等方式在细胞内发挥作用。Cuthbertson等[38]從人唾液中提取的抗菌肽MUC7 可攻击靶细胞的线粒体，抑制靶细胞的呼吸，杀死细胞。Almaaytah等[39]在与DNA结合试验中，发现部分抗菌肽能完全阻碍DNA迁移。Yamasaki等[40]发现抗菌肽β-防御素-3 可抑制细菌细胞壁的形成，使细菌不能维持正常的细胞形态而生长受阻，并使细胞壁穿孔，最终导致细菌死亡。Laughlin等[41]研究发现一些抗菌肽通过抑制酶的活性，干扰蛋白质合成、影响细胞能量代谢。Pasupuleti等[42]发现少数抗菌肽可以通过抑制细菌DNA、RNA和蛋白质的合成来杀灭细菌。
　　另外，抗菌肽通过参与免疫调节发挥抑菌作用。Bagnicka 等[43]报道，Defensins（防御素）存在于动物体多种组织及细胞中，不仅能很快作用于病原菌细胞膜，通过穿膜机制起到有效抗菌作用，还参与机体免疫反应，如促进炎性因子产生、富集炎性细胞等作用。
　　4 抗菌肽在生猪养殖中的应用
　　抗菌肽在生猪上主要用作促生长的饲料添加剂和疾病防治。目前，市场中的抗菌肽产品添加量一般为30～300 g/t，市场使用率不高，但前景广阔。
　　4.1 在仔猪上的应用
　　仔猪具有对疾病的易感性高、生长发育快、抗寒能力差和消化道发育不完善等生理特点，外加断乳、营养源改变、环境变化、管理变化和疫病发生等多种应激，导致仔猪对饲料的要求高，在仔猪饲料中添加抗菌肽能有效地提高仔猪生产性能，减少疾病的发生。麻延峰等[44]报道应用仔猪抗菌肽日粮（2 mg/kg）与基础日粮和基础日粮中添加抗生素（杆菌肽锌40 mg/kg和抗敌素8 mg/kg）比较，抗生素组和抗菌肽组平均日增重分别较对照组提高了1657%和19.41%，均显著高于对照组;抗菌肽组比抗生素组提高了2.44%。抗菌肽降低了腹泻率，基础日粮组为2167%，抗生素组为9.33%，抗菌肽组为3.00%。刘丁健等[45]在基础饲粮中添加0.3%阿莫西林以及0.1%、0.3%、05%抗菌肽，研究不同剂量的抗菌肽替代抗生素对保育猪生长性能与健康水平的影响，结果表明0.3%和0.5%的抗菌肽组末重及料重比显著好于空白对照组和0.3%阿莫西林组，0.5%抗菌肽组日增重显著高于空白对照组和0.3%阿莫西林组、0.1%抗菌肽组;0.5%抗菌肽组腹泻率、呼吸道病发病率极显著低于空白对照组，死亡率显著低于空白对照组及0.3%阿莫西林组、0.1%抗菌肽组。苏恺等[46]探讨了不同水平抗菌肽对断奶仔猪生产性能和健康水平的影响，设置基础日粮组、基础日粮+0.2%抗菌肽组和基础日粮+0.4%抗菌肽组，试验周期28 d，测定其生产性能和血清相关指标的变化，结果显示，与对照组相比，试验前期（1～14 d）试验2组仔猪平均日增体质量、平均日采食量和料重比分别提高了113%、3.8%和6.4%，但组间差异不显著;0.2%和0.4%抗菌肽组死淘率显著降低，0.4%抗菌肽组的血清IgG和血清总胆固醇显著高于对照组、尿素氮显著低于其他组;另外，02%和0.4%抗菌肽组血清丙二醛含量显著低于对照组，04%抗菌肽组的抗氧化能力显著高于对照组和0.2%抗菌肽组，表明抗菌肽能显著改善断奶仔猪的生产性能，提高血清IgG水平、抗氧化性能和健康水平，降低死淘率。张董燕等[47]报道，在日粮中添加0.3%天蚕素抗菌肽对于提高断奶仔猪生产性能、改善肠道菌群、减少应激及提高机体免疫力等具有积极的调节作用。 　　Tang等[48]报道在饲粮中添加抗菌肽可调节肠道菌群结构，能显著降低断奶仔猪大肠杆菌数、提高双歧杆菌和乳酸杆菌数，改善肠道健康，促进动物生长。Yoon等[49]报道抗菌肽可以通过提高有益菌和乳酸菌、双歧杆菌等微生物的数量，抑制有害微生物如大肠杆菌群，改善动物的肠道平衡，有益于动物的健康。Choi等[50]研究结果表明，饲料中添加60 mg/kg 抗菌肽可以显著抑制肉鸡肠道中的有害微生物数量。Peng等[51]证实日粮中添加重组猪β-防御素2（recombinant porcine β-defensin 2）可以提高断奶仔猪生长性能，减少盲肠内大肠埃希菌、梭状芽孢杆菌等病原体的数量，降低仔猪腹泻率。Xiao等[52]研究显示，在仔猪饲料中添加复合抗菌肽，可以提高饲料效率、免疫功能和抗氧化能力，减轻器官损伤，从而对仔猪具有保护作用，缓解呕吐毒素（DON）对仔猪的毒害。
　　4.2 在生长肥育猪中的应用
　　抗菌肽在生长肥育猪中的应用研究比较少，抗菌肽能提高肥育猪日增重和饲料消化率，降低氮的排放量。邓柏林等[53]在育肥猪日粮中添加0.1%的抗菌肽，选择 9个猪场50 kg左右育肥猪575头，饲养期 60 d，结果显示，与对照组相比，日增重提高了7.4%，料肉比降低了8.9%，降低氮排放6.7%。
　　4.3 在母猪上的应用
　　抗菌肽能减少母猪流产、降低弱仔率和总死产率，提高母猪生产性能。李生涛[54]在日粮中使用抗菌肽饲喂母猪，全群按照0.3%添加，减少了母猪流产（试验组9.00%對对照组20.43%），降低了弱仔率（1.72%对2.89%）、总死产率（17.73%对20.88%）和木乃伊发生率（443%对8.44%）。潘行正等[55]报道在母猪日粮中添加03%的抗菌肽，试验组死产率为5.77%，按日常用药方案使用抗生素的对照组死产率为12.75%;其中试验组木乃伊胎的死产率仅为0.31%，对照组却达7.16%。皮灿辉等[56]报道，采用0.3%的抗菌肽母猪日粮替代猪场抗生素保健方案（母猪产前产后在饲料中添加利高霉素1 000 g/t，阿莫西林300 g/t，母猪群每月第1周加磺胺六甲嘧啶、TMP和泰乐菌素保健），对共508头母猪和它们分娩产生的5 245头猪仔进行追踪统计并记录其健康状况。结果表明，试验组木乃伊死胎率仅为0.31%，较对照组（7.15%）降低了95.66%;在哺乳阶段，未使用抗菌肽饲料添加剂的对照组死亡率（2.36%）是试验组（0.35%）的7倍。
　　4.4 疾病防治
　　抗菌肽能有效地防治动物疾病。麻延峰等[57]对抗菌肽防治金华猪呼吸道疾病综合症的疗效进行了研究，分别在基础日粮中添加0.4%抗菌肽和青链霉素，结果显示，饲养含有抗菌肽日粮的试验组发病率为10%，没有严重症状发生，治愈率为88%;饲养含有青链霉素日粮的试验组发病率为30%，严重症状发病率10%，治愈率为80%，说明抗菌肽在预防和治疗猪呼吸道疾病的效果方面优于青链霉素。黄茂侠[58]研究发现，在仔猪基础日粮中添加0.6%和08%的抗菌肽，对仔猪腹泻和呼吸道疾病预防效果好，其效果优于添加300 g/t的阿莫西林。
　　5 问题与展望
　　5.1 抗菌肽的来源和生产
　　抗菌肽的种类多，可直接从动植物组织中提取天然抗菌肽，也可通过化学合成和基因工程法获得。动植物体内含量极微，分离提纯和批量生产有一定的困难，限制了抗菌肽从动植物体内获得。化学合成抗菌肽成本高，且生产的抗菌肽稳定性、生物活性和毒性等问题需要进一步研究。通过基因工程在微生物中直接表达抗菌肽基因，易被蛋白酶降解，影响基因的表达水平。目前，找到理想的抗菌肽生产方式，降低生产成本、提高生产效率、规模化生产抗菌肽仍是一项亟待解决的重要工作。
　　5.2 有效性和安全性
　　抗菌肽是一种新型的抗生素替代品，可作为饲料添加剂和疾病防治药物，虽然对其开展了一系列的研究，但是仍不够完善和系统，有待于进一步研究不同畜禽不同阶段的适宜用量以及作用机理。目前，大多数关于抗菌肽的基础与临床应用研究还处于试验阶段，其毒理和药理、药效残留、是否对异源动物有不良反应等研究报道还很少，有效性和安全性的研究需进一步加强，以确保投入品的有效和安全。
　　5.3 合理利用
　　抗菌肽具有稳定、高效、广谱的抗菌活性，并能与免疫系统相互作用等特点，是抗生素良好的替代品，是饲料添加剂和疾病防治药物理想选择，市场应用前景好。但在应用时应考虑抗菌肽在不同畜种不同阶段适宜的添加量，与抗生素、矿物质的协同和拮抗作用，以提高抗菌肽的利用效率。
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