lncRNAs在三阴性乳腺癌发生发展中的作用

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　　摘要：乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织的一种恶性肿瘤，约占全部乳腺癌的1/5，常见于年轻乳腺癌患者。三阴性乳腺癌相较于其他类型乳腺癌生长迅速，是乳腺癌中预后较差的一个分类。目前，三阴性乳腺癌的特定突变与患者的疾病预后、药物治疗效果的关系尚未明确，导致三阴性乳腺癌一直缺乏有效的生物标志物。近年研究表明长链非编码RNA（lncRNAs）广泛参与基因沉默、转录激活、细胞周期和分化、染色体构型修饰等众多生理功能，成为肿瘤研究领域的新热点。本文就三阴性乳腺癌生物学行为及临床病理特征、lncRNAs概述及其在三阴性乳腺癌发生、发展中的作用作一综述。
　　关键词：三阴性乳腺癌;长链非编码RNA;靶向治疗;耐药性
　　Abstract：Breast cancer is a malignant tumor that occurs in the epithelial tissue of the breast gland， accounting for about 1/5 of all breast cancers， and is common in young breast cancer patients. Compared with other types of breast cancer， triple-negative breast cancer grows rapidly， and it is a classification with poor prognosis in breast cancer. At present， the relationship between specific mutations in triple-negative breast cancer and the patient's disease prognosis and drug treatment effects is not yet clear， resulting in the lack of effective biomarkers for triple-negative breast cancer. Recent studies have shown that long-chain non-coding RNAs （lncRNAs） are widely involved in many physiological functions such as gene silencing， transcription activation， cell cycle and differentiation， and chromosomal configuration modification， which has become a new hotspot in the field of cancer research. This article reviews the biological behavior and clinicopathological characteristics of triple-negative breast cancer， the overview of lncRNAs， and its effect in the occurrence and development of triple-negative breast cancer.
　　Key words：Triple negative breast cancer;Long non-coding RNA;Targeted therapy;Drug resistance
　　女性乳腺主要是由皮膚、纤维组织、乳腺腺体以及脂肪组成。三阴性乳腺癌早期不具备典型的症状和体征，但是在乳腺癌发展到后期时会向肺部、肝脏、骨骼、大脑等器官发生扩散及转移，对其细胞组织产生破坏作用，并损害其正常的生理功能，同时癌细胞转移率较高，复发率居高不下，若是未实施及时治疗，病情后期往往会出现远处转移，严重影响患者生命安全[1]。特定基因的异常表达以及表观突变累积在刺激乳腺癌发生、发展的过程中起到十分重要的作用[2]。长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）是基因组序列中的一种，研究表明[3]，LncRNAs异常表达具有促进或抑制肿瘤发生、发展的生物学功能。基于此，本研究就三阴性乳腺癌特殊的生物学行为及临床病理特征、lncRNAs概述及其在三阴性乳腺癌产生、进展、增殖及凋亡中的作用作一综述，以期临床治疗提供借鉴。
　　1三阴性乳腺癌生物学行为及临床病理特征
　　三阴性乳腺癌特指其雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均呈阴性且发生转移的乳腺癌患者。三阴性乳腺癌是基因芯片技术应用于临床，并根据细胞形态和细胞表面受体分出的一个乳腺癌细胞类型，其病理特征表现直接或间接来源于基底样乳腺癌，也属于基底样乳腺癌其中的一个亚型。该类乳腺癌的组织往往为三级，增殖细胞比例较高，C-kit原癌基因、P53人体抑癌基因、人表皮生长因子受体表达大多数为表现为阳性，基底细胞标志物细胞角蛋白（CK）5/6、17表现为阳性[3]。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌的病理生物学行为明显呈现出恶性度更高的特征，且以其高侵袭性、低存活率以及缺乏有效的治疗手段著称。
　　2 lncRNAs概述
　　2.1 lncRNAs分类  从哺乳动物基因组转录出多种不能编码蛋白质的lncRNAs，其通过控制细胞核中的核结构和转录以及通过调节细胞质中的mRNA稳定性，翻译和翻译后修饰而成为基因表达网络中的重要调节剂。lncRNA是不翻译成多肽的RNA，按照长度不同，短于200 nt的归为小非编码RNA（sncRNAs），长于200 nt的归为长非编码RNA（lncRNAs）。根据染色体上与编码基因的相对位置将lncRNAs分为反义型、内含子型、反向型、基因间型、启动子上游型、启动子型、转录起始位点型。 　　2.2 lncRNAs优势  lncRNAs的本质是RNA，是由核苷酸组成的长链。lncRNAs有以下几个优势：①可以轻松结合同源DNA序列（转录lncRNAs的基因和序列类似的基因）;②可以轻松结合同源RNA序列;③自身具备丝带般特征，能够折叠为复杂的二级结构，轻松结合多样蛋白质。同时，lncRNAs可以参与大量不同的细胞过程，如染色质重塑、调节转录和翻译、RNA稳定、细胞支架和先天免疫等。IncRNA-a是一类具有增强子特性的lncRNAs，可以正调控附近的基因，这一类中的一个著名成员是ncRNA-a7，可以调控Snail转录因子;另一个成员是竞争性内源RNA（ceRNAs），与编码蛋白的转录本共享一段序列，可以竞争性结合其调控的分子从而发挥功能[4]。尽管大多数注释的lncRNAs与mRNA类似，但它们的丰度较低且进化保守性较低，且与mRNA相比含有较少的外显子。与mRNAs相比，lncRNAs核定位的情况通常更多，一是由于无效的剪接和聚腺苷酸化以及染色质上外泌体降解的敏感性;二是lncRNAs含有与核蛋白有关的顺式元件会阻止核输出;三是lncRNAs源自Alu元件的短C富集序列是灵长类特异性的短散布核元件（SINE），通过与核基质蛋白HNRNPK的结合促进lncRNA核保留。此外，具有非常规形式的lncRNAs由于其不寻常的生物发生途径和特定的顺式元件也会在细胞核中积累。
　　2.3 lncRNAs与肿瘤的关系  大部分lncRNAs在肿瘤中表现特征性较为明显，在组织分化过程中也表现出明显的时空特异性。lncRNAs包括与增强子和启动子相关的长链RNAs，涉及细胞核结构的动态连接，且影响染色质结构，调控染色质重塑。lncRNAs能承担作为蛋白-DNA或者蛋白质-蛋白支架、miRNA海绵、蛋白质诱饵和参与翻译调控等多项功能，影响表观遗传修饰、合成蛋白质、调节激素信号、细胞核构架等，其中的任意一个环节出现异常均可使得肿瘤细胞产生恶变。有研究表明[5]，肿瘤的浸润、转移和血管生成的进程中伴随lncRNAs表达的变化。而上述行为的变化会引起肿瘤细胞的代谢改变，即lncRNAs能够利用影响糖代谢、脂肪代谢来影响肿瘤的生成。
　　lncRNAs的结构与核苷酸序列是众多细胞基础功能的决定因素，细胞功能的多样性在很大程度上依赖于其结构的可塑性。与蛋白质一样，lncRNAs也同样有着一级结构、二级结构、三级结构，其中在一级结构中与蛋白质有着较为类似的核酸构成;在二级结构中与碱基配对密切相关，并参与其中，也是最基本的结构域功能区域。目前，针对一级结构与二级结构之间的转变过程的研究一直在进行，且二级结构与三级结构间相互作用的过程中对分子调节产生的重要影响也在研究中，但尚無明确定论。
　　3 lncRNAs在乳腺癌中的作用
　　3.1 lncRNAs在乳腺癌产生中的作用  三阴性乳腺癌患者早期乳房内有无痛性质硬的单发肿块，短时间内肿块进行性增大，可伴随出现乳头溢液，乳头改变，提示乳腺癌产生[6]。刘艳华等[7]和吕明明等[8]通过对乳腺癌组织与外周血中的lncRNA表达进行分析，结果显示血清lncRNAs表达水平对乳腺癌的诊断敏感度和特异度均较满意，表明lncRNAs在乳腺癌发展过程中具有重要作用。提示lncRNA在乳腺癌组织以及外周血中存在差异表达，参与乳腺癌的发生，可能成为临床诊断与治疗乳腺癌的新靶点。
　　3.2 lncRNAs在乳腺癌进展中的作用  在出现无痛小肿块后，皮肤出现橘皮样改变，乳腺出现酒窝征，提示乳腺癌处于进展期[9]。殷飞等[10]通过对lncRNAs GAS5在乳腺癌组织中的表达水平及临床意义进行研究，结果得出lncRNA GAS5在乳腺癌组织中的表达显著降低，与肿瘤进展有关，可作为预测乳腺癌的独立标志。熊晶等[11]研究也表明，乳腺癌发生、发展等过程受到多基因、多因素的调控，lncRNA分子可作为潜在地评估乳腺癌患者预后的分子标志物。石建国[12]研究认为，lncRNA是利用表观遗传学对基因产生调控作用，且其表达异常与众多疾病有着密切的关系。Wang SH等[13]研究认为，乳腺癌中以及癌旁组织中的lncRNA-ROR比较而言，前者的表达量高，受雌激素、孕激素影响更大，可能是上皮-间充质转化（EMT）的重要调控因子，通过调控miRNA表达，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等过程。Sun H等[14]研究发现，lncRNA H19过度表达可促进乳腺癌的生长与发展。上述lncRNA的特异度表达充分说明了其与乳腺癌的发生有着密不可分的联系，这也为下一步研究乳腺癌相关lncRNA的功能奠定了基础。
　　3.3 lncRNAs在乳腺癌增殖及凋亡中的作用  伴随着癌细胞的不断侵袭，同侧腋窝淋巴结、锁骨下淋巴结甚至是锁骨上对侧淋巴结可出现肿大，癌细胞一旦松散脱落，游离的癌细胞就转移向内脏，可能随着血液或淋巴液向全身扩散，此时处于增殖期。乳腺癌的增殖是被多基因调控、多步骤发展的一个复杂过程，涵盖肿瘤细胞生长、发展和增殖等一系列过程。张瑞华等[15]研究显示，lncRNA SNHG7在乳腺癌组织和乳腺癌细胞系中呈高表达，沉默lncRNA SNHG7后，细胞的增殖和侵袭迁移能力均降低，提示lncRNA SNHG7调控乳腺癌细胞的增殖和侵袭迁移可能与β-catenin蛋白的表达下调和p-β-catenin蛋白降解增加有关。因lncRNAs自身功能较为多样，和肿瘤密切相关的作用有保持细胞的生长和增殖、对生长抑制因子进行躲避、确保正常进行连续复制、刺激转移及侵袭、诱发生成血管、阻碍细胞凋亡。Gomez-maldonado L等[16]研究指出，lncRNA同样可以作为肿瘤抑制因子来调节乳腺癌的浸润、侵袭、转移过程。针对lncRNA能刺激肿瘤浸润、侵袭、转移的作用机制，临床进行治疗的实践中能利用药物来下调lncRNA的表达，继而达到实现癌细胞凋亡的效果，可以为乳腺癌的靶向治疗提供新的靶点。王远鹤等[17]研究表明，HOTAIR作为一种反式激活lncRNA的机制敏感基因，对动脉及静脉内皮细胞都具有机械敏感性，通过抑制HOTAIR能抑制胃癌的增殖能力。房群[18]研究指出，lncRNA UCA1利用下调miR-27b表达增强胃癌耐药性。杨卉[19]研究认为，lncRNA MALAT-1的表达与三阴性乳腺癌相关，抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞株中MALAT-1的表达使癌细胞的增殖受抑制，侵袭和迁移能力均明显下降，说明MALAT-1有望成为诊断三阴性乳腺癌的潜在生物学标志物和靶向治疗的新靶点。也有研究表明[20，21]，lncRNA可调节多种致癌信号通路，包括MAPK信号途径，黏着斑、过氧化酶增殖物激活受体（PPAR）信号途径，而PPAR的过度表达会阻断蒽环类药物的抗增殖能力，并通过与核转录因子相互作用抑制细胞凋亡，降低化疗敏感性，因此lncRNA-ATB、lncRNA-ARA高表达的乳腺癌患者更容易出现曲妥珠单抗耐药。以上研究均表明lncRNA可以作为今后乳腺癌靶向治疗的一个有着较为广阔前景的研究方向。 　　4总结
　　早期三阴性乳腺癌不具备典型的症状和体征，但是在乳腺癌发展到后期时会向肺部、肝脏、骨骼、大脑等器官发生扩散及转移，对其细胞组织产生破坏作用，并损害其正常的生理功能。目前针对乳腺癌的早期诊断、控制其转移发展仍是临床研究的重点。lncRNAs可通过与蛋白质、DNA、RNA相互作用，在转录水平、表观遗传或者转录后水平等方面调控基因表达，并广泛参与乳腺癌的发生、发展、增殖、凋亡等各个重要过程。lncRNAs以分子靶向药物治疗展现出较为广阔的发展前景，相信随着对lncRNAs进行大量的随机对照试验研究，其能更好的用于乳腺癌的临床诊断与治疗中，为广大患者带来福音。
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　　收稿日期：2020-03-21;修回日期：2020-04-15
　　编辑/杜帆
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