头孢噻肟酸的合成技术
来源:用户上传
作者: 单淑连
[摘 要]目的：采用改进之后的工艺，来合成头孢噻肟酸，以此得到新的合成技术的方法；方法：合成路线以及溶媒系统都进行了有效的改进，并且使用了AE-活性酯、二氯甲烷等实验材料；结果：利用改进之后工艺来合成头孢噻肟酸，从缩合反应、分相、脱色以及结晶等方面对其进行了探讨，整个改进之后的工艺比较平和，收率也非常高，达到了165%以上，应用在工业生产中比较合适，而且其工艺成本也比较低；结论：改进合成路线之后，无论是从工艺成本上讲，还是从收率上讲，都具有非常大优势，因此优化之后的方法值得推广使用。
[关键词]头孢噻肟酸 合成技术
中图分类号：TB12 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0236-01
最早的头孢噻肟钠是在上世纪80年代的德国开始生产上市的，是由德国一家德日合资企业研发而成，并在1981年得到了美国FDA的认可。之后，头孢噻肟钠就开始在全世界流通生产，为抗生素药物的进一步发展起到了极大的推动作用。
头孢噻肟钠作为一种比较常见的抗生素药类，其属于第三代头孢，优势十分明显，首先高效与广谱；其次，该种抗生素自身并没有大量的毒性，因此对人的身体伤害相对来说比较小；再次，耐酶，因此其有效期比较长；最后，头孢噻肟钠对各种菌类都有很强的活性，尤其是厌氧菌，除此之外，对革兰氏阴性菌等也有非常强的抗菌活性，其杀菌作用十分明显。头孢噻肟钠被广泛的应用在临床上。
头孢噻肟酸为头孢噻肟钠重要的原料之一。传统的头孢噻肟酸合成方法主要是利用四氢呋喃将其与水进行混合，之后溶解7-ACA，在溶液之中加入适量的AE-活性酯，最终合成头孢噻肟酸。这种合成工艺已被大量的应用，并且实现了生产化，但是因为四氢呋喃性质活泼，在试验期间，极其容易出现安全事故，不仅损坏实验设备，同时也会危及到实验人员的生命安全，以此种合成方法并不是最佳的头孢噻肟酸的合成方法，需要对其进行改进，找到最科学合理的合成方法。
本文主要就是对其合成工艺进行了改进，注重改进了其合成路线，不再使用性质比较活泼的四氢呋喃，而是使用相对平和的体系，比如溶媒体系，通过该体系合成头孢噻肟酸。该种新工艺合成方法，主要的构成部分就是已经得到改进之后的溶媒体系，通过反应参数适宜的调整，再加之采取过程检测的方法来对反应终点做出相应的判断，进而研究出优良的结晶方法以及合成条件。改进之后的工艺经过实践证明，效果显著，质量有所保证，并且生产成本也比较低，完全可以进行规模化生产。
一、合成路线（图1）
二、实验部分
1、试剂与仪器
7-ACA（哈药集团制药总厂），工业级；AE-活性酯（山东金城医药化工有限公司），工业级；二氯甲烷，工业级；异丙醇，工业级；盐酸，工业级；三乙胺，试剂级；焦亚硫酸钠，试剂级；活性炭，工业级；pH计（METTLERTOLEDO1120）；电子天平；循环水式真空泵；高效液相分析仪（HP1100）；调频电动搅拌器；自动水分测定仪（METTLERDOLEDODL38）；三颈瓶500mL；量筒500mL；恒压漏斗50mL；分液漏斗；铁架台；玻璃棒，烧杯1L。
2、实验过程
2.1缩合反应
在500mL干燥三颈瓶中，加入二氯甲烷180mL，异丙醇15mL，快速搅拌，降温到0℃；投入7-ACA20g，AE-活性酯27g，加入适量还原剂，测pH值，约在8.5；开始滴加三乙胺22mL，控温：0℃，滴加三乙胺总时间控制在3-6h；滴加三乙胺结束后，继续控温搅拌4-5h，取样检测7-ACA：≤0.7%；加纯化水70mL，控温5-10℃，搅拌10min；准备分相。
2.2分相
将三颈瓶中反应液移至分液漏斗中，用少量纯化水冲洗三颈瓶壁，洗液一并移入分液漏斗中，搅拌后静置10min，控温5-10℃，将下层（二氯甲烷相）移至另一三颈瓶中，用纯化水再洗一次。上层水相移入另一三颈瓶，准备脱色。将水洗过后的下层（二氯甲烷相）再次移入分液漏斗中分相，将下层移出。将上层水相与第一次分相后的水相合并，准备脱色。
2.3脱色
在三颈瓶中，快速搅拌10min，加入活性炭1g，搅拌15min，过滤活性炭，脱色液移入另一三颈瓶中，使用少量异丙醇，纯化水洗脱色三颈瓶及过滤碳层，洗液一并移入三颈瓶中，准备结晶。
2.4结晶
在三颈瓶中，慢速搅拌条件下加入异丙醇75mL，控温为室温。一调结晶，滴加盐酸调结晶，滴加速度先快后慢，有晶体析出后，停止滴加，养晶30min。二调结晶，继续滴加盐酸，调节pH到2.9-3.0。降温到0-4℃，搅拌，养晶60min。准备过滤。
2.5过滤干燥
过滤，滤饼用纯化水45mL洗涤后使用异丙醇90mL洗涤两次，真空干燥，得头孢噻肟酸33.65g。重量收率168.3%，含量>95%，水分<2.0%，色谱纯度98.5%，色级<4#。
2.6放大实验
按照以上的工艺进行了中试样品的试制，在实验的基础上放大了10倍，所得产品按药典规定检测，全部合格。同时对所制备样品进行了稳定性考察，经定期检测，各项指标均合格。为日后转化为大生产提供了可靠的理论基础。
三、结论与讨论
本文采用改进之后的工艺，尤其是对其溶媒系统进行科学合理的改进，但是其原材料并没有改变，同时依然选择使用较为普遍的溶媒，改进之后的工艺其反应条件与传统的工艺相比更加温和，此外，其生产过程也变得更加容易控制。实验研究人员不仅改进了其溶媒系统，对其合成路线也进行了相应的改进，去掉四氢呋喃，这使得溶媒体系更加平和，在这种平和的体系下进行合成，最终合成了头孢噻肟酸。经过改进之后的方法，其收率较高，与传统的混合溶媒相比，效果十分显著，而且利用这种方法，不会出现色级差异，头孢噻肟酸质量也有所保证，完全符合药典标准。反应溶媒体系进行了相应的改进之后，其生产效率大幅提升，这对实现规模化生产有着重要的意义，从中可以发现，改进合成工艺之后，更利于头孢噻肟酸产业化发展。
本试验中，因为在合成头孢噻肟酸期间，AE-活性酯被大规模的使用，所以合成完成之后，出现了很多废渣，这种废渣中具有十分丰富的可以再合成活性酯的成分，因此如果能够充分加以利用，这能够使实验材料得到最大的利用，同时可以解决垃圾处理问题，一举两得。改进之后的工艺，主要有以下几点优势：
第一，7-ACA溶解后分相，将生产7-ACA时产生的部分杂质分离，有效的保证了头孢噻肟酸结晶的纯度。第二，7-ACA先与三乙胺反应，使得反应体系成为液态，活性更高，与AE活性酯反应接触面积增大，反应时间短，避免了原工艺在悬浊状态下长时间反应所导致的副反应增多的现象。同时由于生成的头孢噻肟酸是溶解状态，避免了由于目的产物积聚而引发的二次反应。第三，缩合反应后第二次分相分离了脂溶性杂质，两次分相充分去除了参与反应原料中的水溶性、脂溶性杂质，使得头孢噻肟酸的质量得到了很大的提高。
参考文献
[1] 唐双强，刘建辉，张会欣，孙凤卿.头孢噻肟酸的合成工艺研究[J].河北化工.2007（07）.
[2] 夏成才，程冬萍，于文博，颜继忠.第四代头孢研究进展及合成综述[J].应用化工.2005（03）.
[3] 方时亮，丁自更，邵明华.头孢噻肟酸合成新方法研究[J].化学世界.2001（08）.
[4] 张致平.β-内酰胺类抗生素研究的进展（Ⅰ）[J].中国抗生素杂志.2000（02）.
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-7300689.htm
