质子泵抑制剂的应用与分析
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作者: 陶可胜 尹逊华
质子泵抑制剂(PPI)即H+-K+-ATP酶抑制剂,是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物,PPI夜间抑酸作用好、起效快,抑酸作用强且时间长久,特异性高、服用方便,所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
奥美拉唑临床应用及分析
适应证 ①十二指肠溃疡:口服,20 mg/日,2～4周溃疡可愈合。有研究证实,本品与H2受体拮抗剂相比,愈合率高,临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20 mg/日,4周愈合率可达80%。②胃溃疡:口服,20 mg/日,4～8周即可愈合。对H2受体拮抗剂治疗≥3个月无效的胃溃疡,改用本品20 mg/日,8周愈合率为71%。③胃食管反流病:口服,20～40 mg/日,4～6周可治愈,并可显著降低食管内酸度。④Zollinger-Ellison综合征:口服,60 mg/日为疗效最好的治疗剂量。⑤幽门螺杆菌感染:PPI杀灭幽门螺杆菌的机制为PPI在酸性环境中活性增强,并可穿透黏液层与幽门螺杆菌表层的尿素酶结合,抑制尿素酶活性而达到抑制和根除幽门螺杆菌的作用,本品与2～3种抗生素合用疗效良好,目前临床联用抗生素最多的有克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
药物相互作用 国外研究报道,奥美拉唑与华法林相互作用,可使细胞色素P 450活性增强,而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实,本品不影响血浆阿司匹林和氨基水杨酸浓度,20 mg/日,在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
不良反应①胃肠道反应:包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻,这主要由奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。②皮肤损害:主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。③神经内分泌系统:多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。④其他少数患者可出现肝酶一过性增高等。
兰索拉唑临床应用及分析
适应证 ①十二指肠溃疡:口服,30 mg/日,与20 mg/日奥美拉唑相比2周愈合率高,但4周愈合率相同。对难治性溃疡一般4～8周可愈合。②胃溃疡:口服30 mg/日,疗程为8周,对于H2受体拮抗剂治疗≥3个月无效者,其4周愈合率为42.0%,8周为74.0%。③胃食管反流病:有研究表明,该两药对食管黏膜病变的疗效相同,但在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性胃食管反流病,30 mg/日兰索拉唑与40 mg/日奥美拉唑愈合率相同。④Zollinger-Ellison综合征:口服60～120 mg/日可使基础胃酸分泌<10 mmol/小时。⑤幽门螺杆菌感染:兰索拉唑可抑制或根除幽门螺杆菌,与抗生素合用对幽门螺杆菌有较强的根除作用。
不良反应常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应,少数可出现便秘、口渴。
泮托拉唑临床应用及分析
适应证①十二指肠溃疡:国外多中心研究对比发现,本品40 mg/日与奥美拉唑20 mg/日在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。②胃溃疡:对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异,但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者,本品40～80 mg/日,8周愈合率为96.7%,12周愈合率达99%。③胃食管反流病:国内有研究总结了国外泮托拉唑对胃食管反流病的疗效,本品40 mg/日疗效优于H2受体拮抗剂,与奥美拉唑20 mg/日相似。④幽门螺杆菌感染:本品与2种抗菌药物联合应用治疗幽门螺杆菌感染,其疗效与其他PPI+抗菌药物的效果相似。
药物相互作用本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P 450依赖性酶的抑制作用较弱,所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。
不良反应大多较轻微,发生率约为2.5%,包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。
雷贝拉唑临床应用及分析
适应证①十二指肠溃疡与胃溃疡:本品20或40 mg/日服用4周,对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似,且与奥美拉唑20 mg/日服用4周疗效相同,但其症状改善要强于后者。与其他PPI相比较,本品在服药后2小时便有显著的抑酸效果,可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明,本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2天后本品的作用消失,而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4天。②胃食管反流病:在服药后24小时就有非常显著的抑酸效果,因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间,使胃酸明显降低,血浆中胃泌素水平升高,食管反酸和反流次数明显减少。③幽门螺杆菌感染:本品可直接攻击幽门螺杆菌,且非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的尿素酶,与抗生素合用可达到更大的根除率。
药物相互作用本品是一种抗分泌作用的可逆性PPI,在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍,与H+-K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远(几乎不影响膜的更新),持续的抑酸作用独立于细胞色素P 450。本品代谢独立于细胞色素P 450,不具有特异性的细胞色素P 450同工酶效应。
不良反应 只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花,偶有白细胞增多及布丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。
其他PPI临床应用及分析
莱米诺拉唑 莱米诺拉唑是一种兼具抑制胃酸分泌和保护胃黏膜作用的PPI,动物实验结果显示其可提高胃凝胶层黏蛋白的生物合成,刺激胃黏膜前列腺素的生物合成,抑制胃黏膜血管通透性增加,促进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和黏膜保护作用,还可阻止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。在I期临床试验中口服,60、160或180 mg餐后或睡前连服7天,均可见强效的胃酸分泌抑制作用,未发现血清胃泌素水平变化及不良反应发生。
艾美拉唑 艾美拉唑是奥美拉唑的单一光学异构体,已于近期在临床开始应用。口服吸收比奥美拉唑快,因此可更快地缓解症状。
总之,各种PPI均是通过抑制胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP酶而发挥作用。就目前临床上经常应用的4种PPI而言,奥美拉唑具有抑制H+-K+-ATP酶的独特作用,可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌,从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同,较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比,泮托拉唑的优点是对细胞色素P 450的抑制作用弱,不影响其他药物在肝内的代谢。雷贝拉唑亦不具有细胞色素P 450同工酶效应,与其他药物的相互作用较少。有证据表明,今后反流性疾病或由于酸分泌异常引起的胃肠疾病会增加,PPI临床应用前景将会更广阔。
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