预测宫颈癌新辅助化疗疗效的细胞标记物

来源:用户上传      作者: 战姝妍 姚军

　　[摘要] 新辅助化疗是指在局部治疗（手术或放疗）前给予的全身化疗。近年来，宫颈癌的新辅助化疗日益受到人们的关注，新辅助化疗可减少肿块体积，消除亚临床转移，以期延长患者的生存期。许多研究表明，癌细胞内在的抗原成分、基因、蛋白与化疗的敏感性相关，可以通过检测患者体内的相关标志物在新辅助化疗前后变化来判断患者的疗效，为宫颈癌患者作出综合治疗方案提供依据。
　　[关键词] 宫颈癌；新辅助化疗；细胞标记物
　　[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）07（a）-013-02
　　
　　 宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，发病率在全球女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，在女性与肿瘤相关的病死原因中位居第二位[1]。据世界卫生组织的统计资料表明，约80%宫颈癌病例发生在发展中国家，是发展中国家女性最常见的恶性肿瘤，该病的高发年龄为35～39、60～64岁。
　　 宫颈癌近年来其发病率有逐渐上升趋势，而且发病年龄趋向年轻化，是当今严重威胁妇女健康的主要疾病之一[2]。手术和放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段，手术治疗适用于宫颈癌的早期治疗，放射治疗适用于大多数的中晚期治疗。早期宫颈癌由于手术和放射治疗的应用有较高的生存率，但手术和放射治疗对肿瘤体积偏大者的治疗均难以取得理想的疗效[3]，而且其对局部晚期宫颈癌及巨块型（肿瘤直径≥4 cm）的治疗效果均不理想。之后Frie等首次报道宫颈癌是对化疗敏感的肿瘤，并尝试在宫颈癌手术或放疗前辅以化疗即新辅助化疗（neoadiuvant chemotherapy，NACT）的治疗策略，引起各国学者广泛兴趣。
　　 新辅助化疗指在局部治疗（手术或放疗）前给予全身化疗，也称早期化疗，因其在肿瘤综合治疗及局部治疗前应用，也称为先期化疗，根据用药途径可分为静脉化疗和动脉化疗。宫颈癌新辅助化疗的主要意义在于：①缩小瘤体，增加手术切除率和切除的彻底性，有利于手术操作，减少手术风险；②改善宫旁浸润情况，分期下降至可以手术的期别，即降分期，为手术治疗创造条件；③使肿瘤细胞活力降低，消除微小转移灶，减少不良预后因素，降低复发的潜在风险；④增强肿瘤其中心的乏氧细胞对放疗的敏感性，起到放疗增敏剂作用，提高放射治疗的敏感性；⑤可防止肿瘤的远处转移；⑥可从切除的肿瘤标本了解肿瘤对化疗的敏感性，为患者术后的治疗提供依据；⑦在原发灶切除后，化疗可以避免继发灶的加速生长[4]。近年来，NACT在宫颈癌中应用迅速，为患者创造了手术条件，尤其为年轻患者提供宝贵的手术机会和保留卵巢功能的机会，但其疗效各家报道不一，目前大量文献报道其有效率为72.0%~93.7%，但毕竟存在一部分患者化疗后呈现临床病情稳定、病情进展的化疗无效情况，没有效果的化疗不但不能获得好的治疗效果，而且还可能会耽误患者的其他治疗机会和带来不良反应及增加患者的经济负担，对于对化疗可能不敏感的宫颈癌患者尽早采取放疗的方法，以期获得较好的治疗效果。为此，需要探测可以预测化疗敏感性的因子来加以筛选。因此，预测化疗疗效是目前解决的一个关键问题。目前一些国内外学者研究了NACT前后宫颈癌细胞标志物的变化与疗效的关系，这些细胞标志物水平的改变与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切，其表达水平可以较好地预测宫颈癌对NACT的敏感性和NACT的疗效，目前国内外研究较多的标志物有：增生细胞核抗原（PCNA）、p53、P-糖蛋白、鳞状细胞癌抗原（SCCA）等。
　　1 增生细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)
　　 PCNA是一种非组核蛋白细胞核多肽，在细胞核内合成，其分子质量为36 000，存在于增殖活跃的细胞中，没有种属与组织特异性，参与DNA复制与细胞周期调控，与细胞的增殖周期密切相关。近年来被确定为DNA多聚酶δ的辅助蛋白，是DNA复制合成的必需物质。PCNA是一种细胞周期调节蛋自，主要表达于肿瘤细胞的晚G～S期，其合成水平反映了细胞增殖程度及DNA合成率，并与其他细胞周期调节因子密切相关，是目前肿瘤增殖活动研究中可靠的增殖期标志物。有研究[5]显示PCNA在宫颈癌组织中的表达明显的高于在宫颈上皮内瘤变（CIN）和慢性宫颈炎中的表达。目前已广泛应用于癌前病变、恶性肿瘤细胞增生活性的研究。有研究报道，晚期卵巢癌化疗低PCNA指数患者疗效明显差于高PCNA指数患者，从而提出PCNA指数具有预测化疗是否敏感的价值。在其他肿瘤如乳腺癌、软组织肉瘤、肠道肿瘤及骨肿瘤等的NACT研究中已观察到肿瘤增生活性与其疗效是相平行的，增生活性高者其治疗效果较好。Fujiwaki等[6]在宫颈癌的NACT中也有类似发现，手术治疗前PCNA指数>40.2患者行动脉插管化疗效果明显优于PCNA 指数≤40.2者，因而，提出术前宫颈癌组织中PCNA表达水平的高低可作为预测NACT敏感性的指标。
　　2 p53基因
　　 p53被公认为是细胞凋亡过程中不可缺少的重要因素之一，是一种核内磷酸化蛋白, 其分子量为53 kD，它与细胞DNA修复和细胞凋亡关系密切，是肿瘤抑癌基因之一。研究报道p53基因在肿瘤抑制方面的作用，不仅对机体中DNA的损伤有着监视和修复作用，还直接控制着细胞的增殖与死亡。其主要控制处于生长停滞状态的静止期细胞从Gn期到G1期改变。当细胞发生DNA损伤时，p53能使细胞分裂终止在G~S期，使其有充分的时间修复，恢复正常状态。若损伤不能修复，则启动细胞程序性死亡导致细胞凋亡[7-8]。有文献报道[9]，在细胞生长过程中，突变型和野生型p53的比例是调节细胞生长和细胞增殖的重要因素，如果当突变型p53大于野生型p53 10倍时，细胞可能发生转化，导致癌变。许多抗癌药物发挥其细胞毒性反应是通过引起p53依赖的细胞凋亡[10]；张广平等[11]研究表明：p53蛋白在宫颈癌组织中呈阳性表达，p53蛋白阳性表达率化疗后较化疗前有明显升高，推测化疗药物可诱导p53蛋白的表达，同时体外实验也证实了该点[12]；本研究结果NACT前后相比，差异有统计学意义（P<0.05），说明NACT药物可能诱导p53蛋白的表达，从而通过引起p53依赖的细胞凋亡而发挥其细胞毒性作用，最终导致细胞死亡。近年发现p53蛋白过表达不仅涉及肿瘤的发生、发展，而且与肿瘤耐药性的产生密切相关。当肿瘤细胞暴露于抗癌药物时，因p53蛋白过表达不能促进细胞修复和诱导细胞凋亡，从而使肿瘤细胞发生耐药，因而p53蛋白的表达可以作为预测肿瘤对化疗敏感性的指标之一[13-15]。目前p53基因分为野生型和突变型。
　　3 P-糖蛋白
　　 P-糖蛋白是多药耐药基因MDR1的表达产物，为ATP依赖型药物外排泵。正常组织中的P-糖蛋白表达量很低，但在MDR表型的肿瘤细胞中过度表达，它利用ATP水解释放的能量将抗癌药物从细胞内转运至细胞外使胞内药物浓度始终维持于较低水平，从而导致细胞耐药性的产生，其表达水平的高低与耐药的程度呈正相关[16]。研究表明P-糖蛋白是化疗药物的一种指标，其过度表达的主要原因是MDR。Konishi等[17]发现P-糖蛋白在宫颈癌蛋白阴性表达病例与蛋白阳性表达病例比较，蛋白阴性肿瘤缩小更加明显，这表明宫颈癌组织中P-糖蛋白的表达水平与宫颈癌患者的化疗反应的关系非常密切，表达水平越低表明化疗反应越好；Oguri等[18]报道这与体内对异生化合物生理压力反应和（或）化疗药物诱导有关，本研究还表明，化疗前宫颈鳞癌P-糖蛋白表达阳性患者有效率显著低于P-糖蛋白表达阴性患者有效率（P＜0.05）。

　　4 鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）
　　 SCCA是一种糖蛋白，曾被称为肿瘤相关抗原，是从子宫颈鳞状细胞分离的抗原TA-4的亚组分，相对分子质量为42 000～48 000。SCCA是一种特异性很好的鳞状细胞癌肿瘤标志物。SCCA升高程度和肿瘤的恶性程度密切相关，SCCA一旦升高往往预示病情恶化，伴发转移，所以其常用于治疗监视和预后判断上。
　　 展望NACT正逐渐用于宫颈癌治疗中，但在其疗效评价等方面还存在分歧，许多问题有待进一步解决，其实际的临床价值尚需要大规模的前瞻性临床随机对照试验及合理评估。影响NACT化疗效果的因素多而复杂，目前尚无一个公认的标准，许多研究人员提出通过检测化疗前宫颈肿瘤组织中P-糖蛋白、PCNA、p53、SCCA等可以预测肿瘤组织对NACT的敏感性及疗效，为宫颈癌患者的个体化治疗制订合理方案，这将有助于指导NACT在临床上的应用。
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　　（收稿日期：2011-03-28）

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