中药颗粒剂的研究进展
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【摘要】中药颗粒剂已成为一种中药的中药剂型，具有方便服药、药材间质量差异小、成产成本低等优势，企业、医疗机构都不断推出新的颗粒剂。中药颗粒剂的制作流程基本成熟，目前国内外使用的中药颗粒剂生产工艺、流程大同小异，差异主要集中在体现在质控水平、有效成分回收率、生产效率、制粒粒径以及性状控制、标准化上。中药颗粒剂的药学研究，主要为疗效分析、质量控制、药理学研究少，高水平、有深度的研究较少，颗粒剂质量控制难度大。今后，生产企业、医疗机构需要加强颗粒剂生产流程与工艺、质量控制管理，将生产流程工艺管理、药物质量控制、成本管理、药理学研究有机结合起来。
【关键词】中药;颗粒剂;制药;质量控制;药理学
中药是传统医药重要组成部分，用药形式丰富多样，其中汤剂最为人所熟知、认可，但是汤剂煎煮方法复杂、服用不变，颗粒剂因此应运而生。但是当前中药颗粒剂发展时间并不长，相关制药技术、质控、药理学研究人类比较滞后，本文就此进行探讨。
1中药颗粒剂的基本情况
中药颗粒剂目前己成为中药最常用的剂型，超过了煎剂，在中医药专科医院，药房提供的往往也是颗粒剂，通过单药颗粒剂调配为处方，替代煎剂，使用方便，受到社会大众的欢迎。药品生产企业也尝试进行处方颗粒剂的制作，截止2017年中国中药配方颗粒剂的市场达到130亿元人民币，年增长率达到30%，经济效益十分可观。中药颗粒剂在全国各大医院也得到广泛使用。目前国内CDFA批准了6家企业生产中药配方颗粒剂，各大医院也陆续开发自身的处方颗粒剂。中药配方颗粒剂，符合中医辨证论治的特点，保留了汤剂的优点，缩短的使用时间，提高了使用效率，同时适应了机械化生产，节约了原材料，降低了制剂成本。颗粒剂便于保管、攜带，实现精准的质量控制，克服了药材质量间差异，同时有助于减少损耗，节约空间，同时提升患者的用药依从性。但是目前，对于中药颗粒剂的生产、质控、药理学研究人类比较滞后，甚至对于颗粒剂的定义也缺乏明确的标准。
2中药颗粒剂的制作
当前中药颗粒剂的制作流程大致成熟，可以概括为原料药提取、浓缩和干燥、添加辅料、造粒、分装五个流程。其中原料药的提取，一般采用水为溶剂，采用煎煮方法对有效成分进行提取，而后进行过滤、合并滤液，或采用离心，去除绝大多数纤维素等杂质后，低温蒸发浓缩为膏状，采用“双提法”对发挥油比较多的药材有效成分进行提取。提取成功后，对液体进行加压压缩，采用不同的干燥工艺获得浸膏粉末，工艺生产用的工艺包括一步造粒法、喷雾干燥法、减压干燥法。干燥后，添加糖类等辅料，赋予药物口味、稳定的性状。然后进行制粒、分装。目前国内外使用的中药颗粒剂生产工艺、流程大同小异，差异主要集中在体现在质控水平、有效成分回收率、生产效率、制粒粒径以及性状控制上。近年来，对颗粒剂的改性、微粒化称为热点，微粉剂是指颗粒的平均直径达到微米（um）级粉末制剂，微粉剂在药物利用度、肠道吸收上有明显的优势。
3药学研究
3.1疗效分析
目前针对中药颗粒剂的疗效研究非常多，也是主要研究内容，大量研究显示，中药颗粒剂的疗效与煎剂相近，甚至略优。当然需要注意的是，这些研究的可信度成疑，主要为医院自行制作的颗粒剂、生产商新生产的配方颗粒剂。但需要注意的是，患者服用微粉剂中导致有效成分流失的主要原因是冲服过程中的颗粒沉淀、药液残留，而传统的大粒径颗粒剂，颗粒易于沉淀、药液残留多，不利于有效成分的充分利用，这可能会影响有效成分吸收从而影响疗效，疗效差异来助于服药差异，而不是药物的药理学差异本身。
3.2质量控制
从目前国内的中药颗粒剂的药物质量报告来看，药材的质量有了明显的提升，但是整体合格率仍然并不理想，不足80%，常见的问题包括伪品冒充正品、混淆品问题、非法染色、非法增重、硫熏过度、霉变问题、重金属超标、非法添加等。在制备过程中，质控并不到位，各个企业、医疗机构都有自身的标准进行生产工艺制定，在药物的提取溶剂、提取的时间、提取原料与提取剂的配比、敷料的品种与量、干燥工艺、制粒上都存在明显的差异。而生产工艺对药物的有效成分含量、有效成分的配比、药理学都存在影响。从其他文献报道来看，气流粉碎机粉碎至微粉剂并不会影响药物的有效成分含量，不会破坏有效成分分子结构（不排除极少量的分子被破坏）。以黄连为例，对黄连小檗碱的含量控制标准存在较大的差异，从7%～15%都有，这会直接影响颗粒剂的药性。中药颗粒剂的粒径、均一度会影响溶解度、崩解速度与肠黏膜的接触面积，从而影响吸收与作用的时间。在药物的包装上，合格率更低，不足1%。国内尚无统一的中药颗粒剂包装质控标准，常采用统一的标准，耗材以塑料纸为主，不同药材的颗粒保存条件存在差异，采用统一的标准，显然并不合适。包装还会影响剂量的控制，特别是在儿科用药，用量较少，包装不当会导致剂量适当，出现剂量不均匀情况，从而影响药物的配伍效果。
目前针对颗粒剂的质量控制仍然以实验室色谱分析为主，但是与煎剂一样，质控难度非常大。中药颗粒剂的成分非常复杂，加上生产工艺标准化不足，无法有效的评价颗粒剂的有效成分含量，也缺乏明确的标准。质量控制主要取决于生产商（医院）自身对颗粒剂的质量偏差进行管理，抽检分析主要有效成分含量。从国外（主要是日本）来看，对于颗粒剂的质量管理依赖于生产标准化，在这种一方面中国的中药颗粒剂生产标准化任重道远，这直接给质控平添了许多困难。
3.3药理学特点
有关于中药颗粒剂的药理学研究主要集中在指纹图谱、溶解以及吸收上，研究也以体外实验为主。颗粒剂的药理学特点不仅仅与有效成分、敷料等因素有关，还与其性状有关。以微粉剂为例，的药理学特点药物的直径更小，溶解度高，直接口服，微粒每单位药剂与胃肠道黏膜的接触面更大，有助于胃肠道的吸收，提高其在消化液中的溶解效率。
4研究方向
4.1生产流程与工艺、质量控制
需要重视原料药的质量管理，不仅需要重视有效成分的含量管理，还需要重视残留物的控制。当前中药原料药的重金属、农药残留问题非常严重，需要明确原料药的有效物质的残留标准限。在生产流程、工艺上，需要重视标准化，明确生产工艺的关键参数，如饮片质量的鉴定和投入量、提取采用的溶剂类型及用量、提取的时长和次数、添加辅料的种类和用量、颗粒的粒度、包装规格等，将生产流程工艺管理、药物质量控制、经济成本有机的结合起来，建立配方颗粒指纹图谱。对于一些有效成分难以煎出需要制成粉末的药材，应制定相应的质量标准，需要特殊制备工艺的药品质量需要做好均一可控。
4.2药理学研究
中药药理学研究应从以下几个方面开展：①煎剂、颗粒剂中可以利用的有效成分含量，有效成分的提取率;②煎剂、颗粒剂在肠道中的被吸收情况，开展更多的动物实验、代谢组学、血液生化指标分析，深入分析有效成分的含量、指标之间的关系;④此外还需要注意的是，药物颗粒大小会影响药物的外观、质量、味道、含量、稳定性以及生物利用度，需要探索合理的粒度，或直接改进制粒技术，从而调控药物的吸收、代谢，影响药物的吸收，进而影响疗效。一般而言，有刺激性的药物，粒度越小，刺激性越大，粒径越小，其释放的速度、吸收越快，这可能与会影响血药浓度的平台期，从而影疗效响。需要考察粒径等性状特征对药物性质、药理学、生物利用的影响。
5小结
中国中药颗粒剂的研究仍然非常滞后，生产企业、医疗机构将研究集中在处方颗粒化、有效性验证上，对于颗粒剂的药理学、生产工艺参数控制与优化上比较滞后。生产企业、医疗机构需要加强颗粒剂生产流程与工艺、质量控制管理，将生产流程工艺管理、药物质量控制、成本管理、药理学研究有机结合起来，为中药颗粒剂发展奠定基础。
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