影像组学在肺癌中的应用现状与存在问题
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作者:杨虹 江海涛 邵国良
[摘要] 影像组学是通过计算机软件从大量的影像图像中提取定量特征，经特征筛选和分析建模，从而实现对疾病进行诊疗的一种方法。自2012年影像组学概念的提出，越来越多的国内外学者加入了影像组学的研究。目前，影像组学方法已经涉及肺癌的的多方面研究，包括肺癌的诊断、分型和分期、基因表型预测、疗效及预后评估。本文章对影像组学的研究内容及其在肺癌中的应用现状与存在问题进行综述，旨在提高对肺癌影像组学的认识。
[关键词] 影像组学;影像学特征;纹理分析;肺癌
[中图分类号] R445;R730.44;R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）20-0165-04
Application status and problems of radiomics in lung cancer
YANG Hong1，2 JIANG Haitao2 SHAO Guoliang1，2
1.The Second Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310053， China; 2.Department of Radiology， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China
[Abstract] Radiomics is a method for extracting quantitative features from a large number of images through computer software， and realizing the diagnosis and treatment of diseases through feature screening and analysis modeling. Since the proposal of concept of radiomics in 2012， more and more scholars at home and abroad have joined the research of radiomics. Currently， radiomics methods have been involved in a variety of studies of lung cancer， including the diagnosis， classification and staging， gene phenotypic prediction， efficacy and prognosis assessment of lung cancer. This article reviews the research content of radiomics and its application status and existing problems in lung cancer， aiming to improve the understanding of lung cancer imaging omics.
[Key words] Radiomics; Imaging features; Texture analysis; Lung cancer
近年來，随着影像设备和检查技术的快速发展，影像诊断已成为疾病管理中不可缺少的环节，在疾病的临床诊疗中发挥着举足轻重的作用。2011年，美国医学界首次提出“精准医学”[1]的概念，以个体化医疗为基础，通过基因组学、蛋白质组学等技术，为患者量身定制最佳治疗方案，以达到治疗效果最大化和副作用最小化的目的。在此基础上，影像组学应运而生。2012年Lambin等[2]首次提出了影像组学的概念，目的旨在通过影像组学方法定量全面的评价疾病的性质，实现疾病的个体化医疗。
肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，如果在肺癌发展的前期做到早发现、早诊断、早治疗，可使患者的病情得到控制，能够有效的延长患者的生存时间。影像学检查是目前临床上肺癌早期筛查、诊断及疗效评估的主要方法。因此，影像组学在肺癌中的应用成为研究热点。现阶段，影像组学已经对肺癌进行了初步探索，其中包括肺癌的诊断、治疗选择、疗效及预后评估等方面。
1影像组学的研究内容
1.1影像组学的概念
影像组学（Radiomics）指借助计算机软件高通量地从CT（Computed tomography，CT）、MRI（Magnetic resonance imaging，MRI）、PET（Positron emission tomography，PET ）等影像图像中提取定量的影像学特征，经特征筛选和分析建模，从而实现对疾病进行诊疗的一种方法[2]。与传统的活检提取肿瘤组织样本相比，影像组学方法具有独特的优势：①影像组学方法采取无创的影像学检查手段，不需要对患者进行有创的组织活检，在一定程度上可以减轻患者的痛苦;②影像组学方法可以反映肿瘤的整体特征，包括形态学特征、直方图特征和纹理特征，而非局限于活检所得的部分肿瘤组织样本，可以更好的了解肿瘤本身;③影像学检查是临床上常规使用的检查方法，其贯穿于临床病例的诊断、治疗及随访的全过程，可重复检查。
1.2影像组学的操作流程
影像组学的流程主要包括数据采集、图像分割、特征提取、特征选择及模型构建[3]和评价。数据采集包括患者的影像图像、临床信息、基因及病理信息。图像分割即提取感兴趣区域（region of interest，ROI）。通常，感兴趣区域可以是肿瘤原发灶、转移灶或特定的解剖结构。多个连续层面的感兴趣区域经三维容积重组生成兴趣容积（Volum e of interest，VOI）。ROI的分割方法有三种，包括手动分割、半自动分割和自动分割法，研究者可根据对精度及时间的需求进行选择。目前，在非小细胞肺癌中半自动分割法最常用[4]。 特征提取是影像组学的核心步骤，其中常用的特征包括以下三大类：①形态学特征，即通过提取肿瘤的三维表面信息来描述肿瘤的几何形状，如表面积、体积、致密性和球面性等;②直方图特征，即将病灶的三维数据转换成单一的直方图来表示每个体素的值，可计算均值、中位数、方差、偏度、峰度等;③纹理特征，即影像灰度在空间上的变化和重复。现阶段纹理分析方法多种多样，其中基于统计纹理分析的灰度共生矩阵最为常用，该方法可以计算同质度、对比度、非相似性、相关性、熵和能量等参数[5-8]。特征提取可产生数百个原始特征，并非所有的特征都具有统计学意义，这就需要研究者对这些特征进行选择。目前，常用的特征选择方法包括方差分析、秩和检验、相关性检验、主成分分析、LASSO方法等。
经过上述一系列操作，研究者选择性的剔除无用、冗余的特征，留下最具预测价值的关键特征构建分类或回归模型，并通过模型的内部和外部验证，评估模型是否具有预测性。现阶段常用的模型包括Logistic回归、支持向量机（Support vector machine， SVM）、K-最邻近、决策树、随机森林、朴素贝叶斯、神经网络等[9-10]。研究过程中依据研究目的不同选择合适的模型。在模型评价方面，受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线能较好的反映模型的灵敏度和特异度[11]，ROC曲线下的面积（Area under the curve，AUC）越接近于1说明模型效能越好。
2 影像组学在肺癌中的应用
2.1肺癌的诊断
据《2018全球癌症报告》显示，全球肺癌新发病例数210万，占癌症总发病率的11.6%，肺癌死亡病例数180万，占癌症总死亡率的18.4%，稳居于癌症发病率及死亡率的第一位[12]。相关研究表明，若能及早发现肺癌并积极治疗，5年存活率可从14%上升至49%[13]，存活率得到显著提高。Choi W[14]等通过影像组学建立SVM-LASSO模型预测低剂量CT中肺结节的良恶性，并与美国放射学会（American College of Radiology，ACR）肺CT筛查报告和数据系统（Lung CT screening reporting and data system，Lung-RSDS）的准确率进行比较。相比之下，Lung-RADS的准确率为72.2%，而SVM-LASSO模型准确率达84.1%。Bray F等[12]对肺结节恶性程度进行预测，对于单个肺结节，5类恶性程度的平均预测准确率为77.85%。上述研究展现了影像组学对肺结节良恶性预测的可行性，对早期肺癌诊断率的提高有一定的临床价值。
2.2肺癌的分期和分型
相关研究表明，肺癌的术前分期及病理分型对临床治疗计划的制定有重要意义，研究者从该方向入手，将影像组学应用于肺癌的分期和分型。何兰等[15]回顾性分析了657例非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的术前CT图像，对肺癌临床分期（早、晚期）进行预测，结果训练集AUC为0.787，验证集AUC为0.777，表明影像组学对NSCLC患者的临床分期具有较好的预测效能。Zhu X[16]等通过影像组学方法对肺癌组织学亚型进行预测，提取了5个最相关特征建立LASSO回归模型，结果训练集AUC为0.905（灵敏度0.830，特异度0.929），验证集AUC为0.893（灵敏度0.828，特异度0.929）。事实证明，影像组学可以通过提取定量的影像学特征，对肺癌组织学分型进行预测。Chen X等[17]通过影像组学方法对非小细胞肺癌患者肿瘤的分化程度进行预测，该研究回顾性分析了487例病理证实的NSCLC患者的术前CT图像，共提取591个影像组学特征，采用最小冗余最大相关算法进行特征选择并构建Logistic回归模型，结果显示训练集AUC=0.763（灵敏度=0.750，特异度=0.665），验证集AUC=0.782（灵敏度=0.608，特异度=0.752），表明影像组学特征可用于区分非小细胞肺癌的分化程度。
2.3肺癌的基因表型预测
肿瘤异质性表现为影像学特征的不同，并与肿瘤的基因表达息息相关，故影像学特征能够反映肿瘤基因的表达模式。Zhou M等[18]通过影像组学方法与基因富集分析法结合，证实肿瘤影像学特征与肿瘤基因表达模式显著相关。Li Y等[19]对比分析了不同CT扫描重建参数的影像组学特征对肺腺癌EGFR（Epithelial growth factor receptor，EGFR）突变状态的预测价值，结果表明薄层光滑重建模型具有最佳预测性能，AUC为0.83。Zhou B等[20]对肺癌增强CT图像的影像学特征与Ki-67增殖指数的相关性进行了初步研究，结果表明12个影像学特征与肺癌Ki-67表达状态显著相关。影像组学对肺癌基因表型的预测，有利于协助临床医师的诊断及治疗方案的选择。
2.4 肺癌的疗效评估
肺癌的时间和空间异质性导致其治疗过程的复杂且治疗效果难以预测，常需根据具体情况实时调整治疗方案。目前，肿瘤疗效评估往往依赖于影像学检查。相比于传统的影像学检查，影像组学方法能够更好地展现肿瘤的空间异质性，有利于协助临床医师选择最佳的治疗方案并实时监测其疗效。Li Q等[21]和Zhou Z等[22]均使用影像组学方法对肺癌放疗后的疗效进行评估，结果表明该方法对肺癌放疗疗效评估有一定的临床价值。Coroller TP等[23]对182例肺腺癌患者的CT图像进行纹理分析，其中训练集98例，验证集84例，结果表明有35个影像学特征与远处转移显著相关。Lafata KJ等[24]对70例接受SBRT（Stereotactic body radiation therapy）治療的I期非小细胞肺癌患者治疗前的CT图像进行分析，从中提取43个定量影像学特征，单因素特征分析表明同质性（P=0.022）和长程高灰阶强调（P=0.048）这两个特征与肺癌的放疗后局部复发显著相关。影像组学通过影像数据的定量分析，展现了肿瘤的整体特征，对肿瘤的疗效评估具有重要意义。 2.5 肺癌的预后预测
Lee G等[25]和Bianconi HF等[26]对肺癌CT影像学特征和患者预后的相关性进行研究，结果均表明肺癌CT影像学特征可作为生物标志物对患者预后进行评估。Hosny A等[27]通过卷积神经网络对肺癌治疗后2年生存期进行预测，结果显示放疗组AUC为0.70，手术组AUC为0.71，表明肺癌的影像组学特征与肿瘤预后显著相关。Chaddad A等[28]探讨了影像学特征对特定NSCLC亚型和TNM（Tumor node metastasis）不同阶段患者的生存预测，结果分析发现大细胞型、N0、T2、TNM-I期肺癌其各自的影像学特征与患者生存时间显著相关，其AUC分别为75.73%、70.33%、70.28%、76.17%。研究表明，影像组学定量评估可以提供非侵入性的预后生物标志物，且较传统影像学更能准确预测患者预后。
3影像组学的挑战及展望
影像组学是一个极具发展潜力的新领域，其提出极大的推动了精准医疗的发展。然而，作为一种新技术，影像组学的研究应用尚处于起步阶段，仍存在一些问题需进一步解决。
3.1数据标准化
在图像采集和重建时，不同设备的成像参数及重建算法不同，对后续特征计算及模型构建造成严重影响。图像的层厚影响噪声水平及图像清晰度，重建算法影响图像的纹理特征[29]。因此，在图像采集的过程中，如何选择合适的技术参数及重建算法并将其标准化是关键问题。
3.2可重复性
在图像分割方面，三种图像分割方法的可重复性各不相同。手动分割方法的可重复性较低，且需耗费大量时间和人力，并易受操作者主观因素的影响，但其优点在于分割的精确度高。而自动分割方法虽可重复性高，操作起来省时方便，但精确度却不及手动分割。半自动分割方法介于两者之间，是现阶段较为常用的分割方法[9]。如何在高重复性的情况下提升图像分割精确度是影像组学未来的发展方向之一。
模型的可重复性即模型的稳定性。研究者通过统计学习或机器学习的方法建立模型，其中数据过拟合和欠拟合都将直接影响模型的稳定性，降低模型的泛化能力[30]。如何提高模型的稳定性是影像组学后续努力的方向。
3.3样本量
影像组学的本质是通过计算机软件从大量的影像图像中提取定量的特征进行分析建模，故充足的样本量是建立影像组学模型的前提。现阶段，仍有较大一部分影像组学研究是小样本回顾性研究，而样本数量不足往往会出现数据过拟合问题，同时降低了模型的准确率[9]。
3.4 多中心
目前，许多影像组学研究仍是单中心研究。研究者只收集了某医疗中心的患者资料构建影像组学模型，且不同医疗中心的研究结果存在不同程度的差异，从而患者的人群普适性不高，阻碍了影像组学在临床上的推广。未来研究者需积极推广大样本量的多中心研究，以此建立重复性和准确性较高的模型，实现影像组学的临床应用[31]。
当今，深度机器学习和人工智能正如火如荼的开展，我们应该妥善利用当下的流行趋势，将其与影像组学完美结合，推动影像组学更深一步发展。相信随着影像组学的不断发展和创新，影像组学将会对疾病的诊断、个体化治疗及预后乃至整个医学的发展产生深远的意义和巨大的变革。
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