CT影像组学在孤立性肺结节中的研究进展

来源:用户上传      作者:林天武　吴佩琪

　　 【摘要】 随着计算机断层扫描在肺癌筛查中的广泛应用，孤立性肺结节的发现率较以往显著上升，但其良恶性鉴别和侵袭性评估等仍是近年来胸部影像学研究的热点及难点。影像组学可以从医学影像图像中高通量地提取并分析大量高级且定量的影像学特征，对疾病的良恶性定性诊断、分期、预后预测、疗效评价等具有重要价值。本文介绍了孤立性肺结节的传统CT特征和影像组学基本流程，并对影像组学在孤立性肺结节的良恶性鉴别、侵袭性评估等方面的研究进展进行综述。
　　 【关键词】 计算机断层扫描; 影像组学; 孤立性肺结节; 人工智能
　　 Advances of Radiomics Research Based on Computed Tomography in Solitary Pulmonary Nodules/LIN Tianwu，WU Peiqi.//Medical Innovation of China，2019，16（21）：-172
　　 【Abstract】 With the wide application of computed tomography（CT）in lung cancer screening，the discovery rate of solitary pulmonary nodules is significantly higher than before，but its benign and malignant identification and invasiveness evaluation are still hot and difficult topic in chest imaging research in recent years.Radiomics can extract and analyze a large number of high-level and quantitative imaging features from medical image images，which is of great value for qualitative diagnosis，staging，prognosis prediction and therapeutic evaluation of diseases.This article introduces the traditional CT features of solitary pulmonary nodules and the basic flow of radiomics，then reviews the research progress of radiomics in the benign and malignant identification and invasiveness evaluation of solitary pulmonary nodules.
　　 【Key words】 Computed tomography; Radiomics; Solitary pulmonary nodules; Artificial intelligence
　　 First-author’s address：Shenzhen Seventh People’s Hospital，Shenzhen 518081，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.21.043
　　 隨着计算机断层扫描（computed tomography，CT），尤其是低剂量CT在肺癌筛查中的广泛应用，孤立性肺结节（solitary pulmonary nodules，SPN）的发现率较以往显著上升[1]，通过基于CT的影像组学技术对孤立性肺结节进行诊断和评估已成为国内外研究的热点。影像组学（radiomics）是指从医学影像图像中高通量地提取并分析大量高级且定量的影像学特征，对疾病的良恶性定性诊断、分期、预后预测、疗效评价等具有重要价值[2]。本文基于CT的影像组学在孤立性肺结节中的研究进展进行综述。
　　1 孤立性肺结节的定义及其影像检查方法
　　 根据Fleischner学会的定义[3]，孤立性肺结节是指X线片或CT片上肺实质内单发、圆形或类圆形、边界清晰或不清晰、直径≤3 cm的不透明病灶，不伴有肺不张、卫星病灶、肺门或纵隔淋巴结肿大及胸腔积液。SPN的病理类型主要包括肺部肿瘤性病变（恶性肿瘤、良性肿瘤）、感染性病变、非感染性病变、先天性疾病等。目前SPN的影像学诊断方法包括数字X线摄影、计算机断层扫描、正电子发射计算机断层扫描和磁共振成像等，其中应用最广泛的影像学检查是CT。CT平扫成像，尤其是高分辨率薄层扫描（层厚≤2 mm）和靶扫描等方法，对SPN的细微结构显示具有其他影像学检查无可比拟的优势，显著提高了发现SPN的敏感性，其显示病灶征象的良好能力也提高了SPN诊断的特异性。CT三维重建技术有利于显示病灶与支气管树、血管、胸膜等的关系，并能更准确评估病灶的三维体积大小。双能量CT在降低患者辐射剂量的同时，还可定量评价SPN内的钙质含量，提高了钙化检出率，有助于肺孤立性结节的良恶性性鉴别诊断。
　　2 孤立性肺结节的传统CT特征
　　 SPN的传统CT特征主要是指经过长期临床实践和经验总结的、凭肉眼可提取和确定的一些特征，如SPN的生长部位、大小及其倍增时间、内部特征、边缘特征和周围征象等，这些特征有助于评估结节的良恶性。
　　2.1 生长部位 不同病理类型的肺孤立性结节在肺内的生长部位有一定差异，肺结核肉芽肿多发生于双肺尖，周围型肺癌多位于上叶、且右侧较多，肺转移瘤及部分良性病变如肉芽肿等好发于肺周围及胸膜下，因此生长部位有助于判断结节的病理性质。 　　2.2 大小及其倍增时间 SPN的大小是肺部影像报告和数据系统对其恶性程度评估的主要依据之一，结节的直径、周长和体积与结节的恶性概率之间有显著的相关性，并且是良恶性判断的独立危险因素[4]。既往大部分研究以二维CT测量所得结节的直径作为结节大小的标准，由于结节的形态有时并不完全呈球形，因此单纯以二维直径代表结节大小有时欠准确[3]，随着计算机辅助检测技术和自动分割、识别技术的发展，对肺结节实现自动化的三维容积测量正逐步应用到临床实践，将更准确地判别SPN的大小[1]。
　　 SPN的倍增时间是指结节体积增长1倍（即直径增长约26%）所需的时间，主要反映病灶的生长速率。倍增时间是判断SPN良恶性的一个重要指标，恶性结节的倍增时间通常在20～400 d，良性结节的倍增时间一般大于400 d，炎性结节往往倍增时间少于20 d，并且短期抗感染治疗后结节可缩小甚至消失[5]。目前一般假设结节为球形并以最大层面上测量的直径作为计算倍增时间的依据，但由于恶性肿瘤常不规则生长，因此测量体积倍增时间能更准确地反映结节增大的程度并计算更准确的结节倍增
　　时间。
　　2.3 内部特征 根据结节的密度，可将SPN分为实性结节、磨玻璃结节和部分实性结节三种类型，其中磨玻璃结节还可进一步细分为纯磨玻璃结节和混合磨玻璃结节。磨玻璃结节是指肺内的局灶性密度增高影，但其密度又不足以掩盖经过其内的支气管血管束[6]。SPN内有时伴有钙化、脂肪等密度。爆米花样钙化常提示错构瘤，散在针尖样钙化或弥漫性不定形钙化则更可能提示恶性肿瘤，中心型、层状型钙化常见于结核肉芽肿。伴有脂肪密度的边缘光滑或分叶的SPN以错构瘤最常见，但脂肪肉瘤等肿瘤转移到肺的结节也可出现脂肪密度[4]。
　　 此外，SPN还可出现空气支气管征、空泡征、空洞征等特殊征象。空气支气管征指充气的支气管穿过病灶内部或边缘。空泡征是指由于肿瘤局部坏死少量排出或瘢痕收缩，肿瘤内残留的微细支气管或肺泡呈小泡状肺气肿样改变，直径<5 mm，该征象对于肺癌的早期诊断具有重要的提示意义，24%～48%的恶性SPN中出现空泡征。空洞征即高密度的病灶中出现气体样低密度区，直径>5 mm，厚壁、内壁不整和伴有壁结节的空洞提示结节恶性的可能性大[3]。
　　2.4 边缘特征 SPN的边缘特征主要包括分叶征、毛刺征和棘突征。分叶征是指病灶边缘凹凸不平，常有两个及以上的切迹，恶性结节常出现深分叶，约25%良性结节可出现浅分叶，大部分良性结节无分叶。毛刺征是指结节边缘向周围肺实质延伸的、粗细相对均匀的、不与胸膜相连的放射状无分支的细短线条影，恶性结节毛刺征的发生率显著高于良性结节，但部分良性结节也可出现毛刺。棘突征是指病灶边缘一个或多个棘状或尖角样突起，基部宽度3 mm以上、长度为基部宽度的2倍以上，是介于分叶征和毛刺征之间的一种征象，据文献[3]报道，棘突征在恶性结节中的发生率显著高于良性结节，是鉴别SPN良恶性的重要征象。
　　2.5 周围征象 SPN周围结构可出现血管集束征、胸膜凹陷征等征象，常常提示恶性可能[3]。血管集束征是指病灶周围血管受牵拉向病灶方向聚拢，或直接与病灶相连。胸膜凹陷征是指SPN与邻近胸膜粘连、牵拉形成的线状或幕状高密度影。
　　3 SPN与CT影像组学
　　3.1 影像组学及其发展 2012年，影像组学的概念由Lambin等[7]首先提出，即从放射影像的图像中高通量地提取大量的影像特征。影像组学应用大量的自动化数据特征化算法将感兴趣区的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据。Kumar等[8]进一步拓展了影像组学的定义：影像组学是指从计算机断层、正电子发射断层或磁共振等医学影像图像中高通量地提取并分析大量高级且定量的影像学特征。2017年Lambin等[9]再次提出，影像组学是一种高通量的图像定量特征数据挖掘技术，应将影像组学提取的数据和患者的临床信息、免疫组化信息及基因信息等数据结合起来，应用于临床决策支持体系，以提高诊断、预后和预测的准确性，搭建起医学影像与精准医疗之间的桥梁。
　　3.2 SPN的影像组学基本流程 对于SPN，影像组学首先将医学影像图像转化为可采集的、拥有高保真度和高通量的数据，并进行数据挖掘，再将影像学特征与病理、基因等特征相联系，用于构建肺结节良恶性预测模型，其基本流程主要包括医学影像采集、图像分割、特征提取与筛选、模型与分类器的构建和数据库的建立等5个步骤[7-8]。
　　3.2.1 医学影像采集 图像采集与重建是影像组学工作的基础，由于不同机构之间使用的扫描仪不同、针对不同类型疾病的检查采取的扫描方案也有差异，导致采集到的图像参数有很大差异。目前，众多影像设备中，CT获得的图像是最为直接且最容易进行比对的图像数据，因此也成为目前影像组学研究中最常采用的图像。
　　3.2.2 图像分割 图像分割是指将图像分成若干个具有特定性质的区域，并提取感兴趣区的过程。图像分割技术包括人工手动分割、半自动分割和自动分割。人工分割的精度高，但可重复性低、耗时、效率低。半自动分割的分割速度与人工分割相比明显提高，但该法在自动识别边界时的误差高于手动分割。自动分割可重复性高、效率也是三种方法中最高的，但目前尚处于研究阶段。图像分割算法包括基于阈值的分割方法、基于边缘的分割方法和基于区域的分割方法等三大类，不同的算法各有其优缺点[2]。
　　3.2.3 特征提取与筛选 影像组学不仅可以提取可视化的特征，如孤立性肺结节的传统CT特征（生长部位、大小、内部特征、边缘特征、周围征象），还可进一步提取不可视特征，包括形态特征（如周长、面积、体积等）、强度特征（如平均强度、强度方差等）和纹理特征（如Tamura纹理特征、灰度共生矩阵特征、灰度游程矩阵特征等）等[10]，这些不可视特征可定量描述病变的异质性，但其提取需要特定的软件处理，并可得到大数据量的特征，需要对所得的特征进行筛选，选取合适的特征进行下一步處理，才能挖掘这些特征所具有的真正临床价值。 　　3.2.4 模型/分类器的构建 一般来说，影像组学特征数据分为实验数据和验证数据两部分。使用机器学习、高等统计学方法等对实验数据进行深度挖掘，可以建立临床反应的诊断或预测模型，验证数据则被用来验证模型的准确性，最终选取高精度模型。目前可应用的模型既包括经典的Logistic回归模型，也包括人工智能新模型，如人工神经网络、随机森林、支持向量机、聚类分析、卷积神经网络、循环神经网络、深度神经网络等模型，不同的建模方法各有其优缺点，因此Lambin等[9]提出了对影像组学质量进行评分的标准，提高了模型的实用性。
　　3.2.5 数据库的建立 利用计算机技术建立高度结构化、便于开发利用的医学资源数据库，对全人类的健康与发展具有极为重要的意义。美国国立卫生研究院（NIH）和国家癌症研究院（NCI）通过与多个国家医疗机构合作，建立了标准化临床影像数据库，例如肺部影像數据库联盟（LIDC/IDRI），是由经验丰富的放射科医生诊断出有肺结节的影像，并将这些影像建立成肺结节影像数据库。拥有充足、高质量的特征数据的影像组学数据库的建立，为科学家们利用大数据分析方法，结合影像组学对疾病的影像诊断、疗效评价以及预后评估等打下了坚实基础。
　　3.3 CT影像组学在SPN方面的研究进展 SPN的传统CT特征（如生长部位、大小、形态特征等）有助于鉴别其良恶性，但由于良恶性病变其传统CT影像学征象存在许多交叉，同病异征、异病同征的现象时有发生，放射诊断医师对各种征象的分析采用不同思路，因而诊断结果往往依赖于放射诊断医师的主观经验。SPN的CT影像组学研究不仅纳入了一些传统CT特征，并且提取了大量不可视的CT特征，又采用了深度学习等高级统计学方法，在SPN的良恶性鉴别及有无侵袭性鉴别上取得了明显进展，具有较为显著的优势。
　　3.3.1 SPN良恶性鉴别CT影像组学研究 Yang等[11]对302名肺部发现分叶状或毛刺样SPN的患者进行回顾性分析，对SPN进行CT影像组学特征提取，采用Logistic回归模型进行影像组学特征筛选并建立模型，结果发现，单纯凭医师主观经验判断，16.7%的肺腺癌术前被误诊为肉芽肿结节，而24.7%的肉芽肿结节术前被误诊为肺腺癌，而CT影像组学特征结合患者临床危险因子建立的模型进行结节良恶性鉴别诊断的AUC分别达0.935（训练组）、0.817（验证组），准确性优于医师主观经验判断，提示CT影像组学特征结合患者临床危险因子在具有分叶或毛刺特征的SPN良恶性鉴别中具有很大价值。Choi等[12]提取了肺部图像数据库联盟（LIDC/IDRI）中72例肺结节患者的CT图像，并从每个肺结节中提取130个CT影像组学特征，采用分层聚类方法初步筛选影像组学特征，并利用支持向量机（SVM）分类器与最小绝对收缩和选择算子（LASSO）相结合来构建预测模型，结果发现该模型的准确率达84.6%，比美国放射学会肺CT筛查报告和数据系统（Lung-RADS）所使用的四种特征（大小，类型，钙化和毛刺）模型高出12.4%，表明CT影像组学在预测肺结节良恶性方面具有非常好的应用前景。Yang等[11]采用Logistic回归模型，对302例肺结节患者的CT影像组学特征进行建模，结果显示训练组中CT影像组学特征预测肺结节良恶性的AUC达0.935，准确性与放射诊断专家的判断结果相当。Paul等[13]应用卷积神经网络模型，对498例肺结节患者CT影像组学特征进行建模，结果显示该肺结节的良恶性分类模型的AUC达0.96，准确性达89.5%，准确性显著提升。Jiang等[14]提取了肺部图像数据库联盟（LIDC/IDRI）中的
　　1 016例患者的5 385个有效3D结节，通过奇异值分解的方法提取肺结节CT影像组学特征集，采用K邻近算法（KNN）、随机森林和支持向量机（SVM）等三种分类器对肺结节的良恶性进行分类，准确率分别为77.29%、80.07%和84.21%，进一步采用卷积神经网络（CNN）评估肺结节的恶性程度时，灵敏度，特异性和曲线下面积（AUC）分别达到86.0%、88.5%和0.913。Wang等[15]提取了肺部图像数据库联盟（LIDC/IDRI）中的1 018例患者的肺结节CT影像组学特征，将采集的特征数据集分别放入半监督极端学习机、支持向量机、概率神经网络和多层感知器四种分析模型，比较不同分析方法的性能，结果发现半监督极端学习机在训练时间和测试精度方面优于其他三种模型，并且对肺结节良恶性的预测准确率更高。Causey等[16]提出了一个可预测肺结节良恶性的NoduleX系统，NoduleX是基于一种深度学习卷积神经网络的系统，该研究提取了肺部图像数据库联盟（LIDC/IDRI）中的
　　1 018例患者的肺结节CT影像组学特征，同时有四名有经验的肺部CT放射诊断专家进行标注和评分，结果显示，NoduleX高精度地实现了肺结节良恶性分类，最佳AUC达0.99。根据以上研究可以看出，CT影像组学研究在肺结节良恶性分类方面具有良好的应用前景，有利于早期肺癌的发现和鉴别诊断，对SPN的临床诊疗可提供很大帮助。
　　3.3.2 SPN侵袭性CT影像组学研究 Li等[17]回顾性分析了110例肺磨玻璃结节患者的CT图像，提取了直方图特征等特征，采用Logistic回归模型对原位癌、微浸润腺癌和侵袭性腺癌等三种病理类型的肺结节进行预测，结果显示结节最大直径、直方图上第100百分位数是预测肺结节组织学侵袭性的独立预测因子，有利于指导肺结节患者的治疗决策。Yagi等[18]对101例患者的115个孤立性肺结节（为纯磨玻璃结节或混合磨玻璃结节）进行CT影像组学特征提取，分析原位癌组、微浸润腺癌组和侵袭性腺癌组间特征的差异，结果发现，与侵袭性腺癌相比，原位癌和微浸润腺癌的偏度、峰度和均匀性等特征参数值更高，而其他参数值则相对较低，多变量分析显示，CT第90百分位数和熵是独立预测因子，准确性较高，AUC达0.90。Mei等[19]对 　　1 177例磨玻璃肺结节患者的CT影像组学特征进行分析，比较了随机森林、Logistic模型、支持向量机等不同分析模型的诊断效能，结果发现，随机森林模型在预测磨玻璃结节良恶性和侵袭性时诊断效能高于其他模型，随机森林模型预测肺结节良恶性的准确性、敏感性分别为95.1%和99.1%，预测肺结节侵袭性时准确度、敏感性分别为83.0%、80.7%，这可能与随机森林可克服过拟合问题有关。Zhao等[20]对651个肺孤立性结节进行了研究，采用3D卷积神经网络和多任务学习的深度学习系统，构建了3D结节分割掩模，并可以实现结节侵袭性的自动预测，该研究根据结节的病理类型，将患者分为非典型腺瘤性增生+原位腺癌、微浸润腺癌组合侵袭性腺癌三组，结果发现，该研究提出的深度学习系统（63.3%）比放射科医师（平均为54.4%）得到了更高的加权T1评分，提示深度学习方法提高了肺结节侵袭性分类的诊断效能，有助于改善肺癌患者的治療选择，具有良好的应用前景。
　　4 展望
　　 随着CT在肺癌筛查中的广泛应用，孤立性肺结节的发现率也显著上升，放射诊断医师的根据经验对肺结节的传统CT影像学征象进行分析并判断结节的良恶性、侵袭性仍存在一定的困难，相对于传统影像学特征，影像组学通过从CT图像中高通量地提取并分析大量高级且定量的影像学特征，对肺结节的良恶性判断、侵袭性评估等方面提供了更多有价值的信息，CT影像组学在肺结节的评估中具有广阔的应用前景。这就要求放射诊断医师加强交叉学科（如计算机专业知识）的学习，了解和掌握影像组学基本操作流程，加深对影像组学的理解。我们相信，随着影像组学在肺结节方面研究的进一步深入，影像组学将为临床实践提供更精准的指导，在临床和放射诊断中的地位也会更加重要。
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　　（收稿日期：2019-06-09） （本文編辑：程旭然）
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