淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系统应用研究进展

来源:用户上传      作者:杨席伟　王佳　杨毅坚

　　摘要：淫羊藿是祖国医学中常用的一味中药，具有补肾壮阳，强筋骨，祛风湿之功效。现代药理研究其主要包括淫羊藿苷、淫羊藿多糖、淫羊藿素等化学成分及其他生物活性成分。具有雄激素样作用及植物雌激素样活性，能够抗衰老、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗骨质疏松、降血糖等。临床可用于消化系统（如肝癌、胃癌）、呼吸系统（如肺癌、哮喘）、神经系统（如阿尔兹海默症、帕金森病）、内分泌系统（如甲状腺癌、糖尿病、骨质疏松症）、心血管系统（如心肌缺血、高脂血症）、泌尿及生殖系统（如勃起功能障碍、早泄、不孕不育）等多系统疾病的治疗。笔者就近年来淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖领域的应用研究进展做一系统的综述，为临床使用淫羊藿制剂提供一定的参考。
　　关键词：淫羊藿;活性成分;泌尿系统;生殖系统;临床应用;综述
　　中图分类号：R285.6 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2020）03-0092-05
　　淫羊藿[1]始载于《神农本草经》，为小蘖科植物淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim）、箭叶淫羊藿（Epimedium sagittatum Maxim）、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim）或朝鲜淫羊藿（Epimedium koreanum Maxim）的干燥叶。主产于山西、四川、湖北、吉林。本品气微，味微苦。药性具有辛、甘，温。归肝、肾经。现代药理研究发现，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、宝藿苷I、淫羊藿苷（ICA）等黄酮类成分及木脂素类、苯酚苷类、生物碱类、多糖类等多种化学成分[2]，黄酮类化合物是其主要药效成分[3]。淫羊藿药理成分复杂并具有广泛的生物活性[4]，临床中可应用于消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿生殖系统等多个系统疾病的治疗，笔者就近年来淫羊藿在泌尿生殖系统的应用进展做一综述，以便为临床应用提供参考。
　　1 卵巢早衰
　　卵巢早衰（POF）是由多种原因导致的女性卵巢功能紊乱，40岁以下女性中约1～3%出现POF[5]，临床表现为闭经，卵巢功能衰竭，甚至不孕[6]。血清性激素检查可见促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）升高，雌激素和抑制素降低[7]。目前主要采取激素替代疗法[8]。而传统中药淫羊藿具有植物雌激素样活性，可应用于POF的治疗。董若曦等[9]采用大鼠腹腔注射顺铂建立卵巢早衰动物模型，采用ICA低剂量组（25 mg/kg）和ICA高剂量（75 mg/kg）干预治疗，实验结束立即采用ELISA法检测血清AMH值，HE染色观察卵泡数量和形态变化。结果：造模组大鼠较正常组卵巢重量和血清AMH水平均下降;ICA低剂量组和ICA高剂量组较造模组卵巢重量，血清AMH水平均不同程度升高，差异均有统计学意义（P<0.05），病理切片示卵巢结构、卵泡数量、组织功能方面均明显改善;较之ICA低剂量组，高剂量组大鼠卵巢可见更多数量的原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡，且可见一定数目的黄体。实验证实ICA对于卵巢早衰模型大鼠具有显著的治疗效果，大鼠血清AMH值和卵泡数量、质量均有较大提升。Li Ning等[10]通过D-半乳糖诱导建立小鼠卵巢早衰模型，采用ICA干预治疗，结果治疗组小鼠血清FSH和LH降低，E2水平升高，卵泡数量显著增加，闭锁卵泡数量减少，AMH水平增高。且通过蛋白质印迹检测证实D-半乳糖引起DNA损伤标记物γH2AX和53BP1表达水平显著上调，而ICA干预治疗可显著下调γH2AX和53BP1的表达水平，ICA通过促进DNA损伤修复有效地减弱D-半乳糖诱导的卵巢损伤，可以作为POF的保护剂应用。
　　2 促卵泡发育
　　研究证实淫羊藿可作用于下丘脑-垂体-性腺轴，正向调节垂体促性腺激素的释放，提高卵巢对LH的反应性，增加大鼠垂体前叶、卵巢和子宫重量[11]。淫羊藿多糖作为主要成分之一，近年被广泛的研究。杨旭等[12]研究不同浓度淫羊藿多糖对小鼠卵泡发育的影响，结果显示高剂量组（6 mg/0.2 mL）和中剂量组（4 mg/0.2 mL）小鼠在卵泡数量、表面直径、卵母细胞体外成熟率、黄体方面明显优于对照组，且高剂量组显示出更好的效果。实验表明淫羊藿多糖可促进小鼠卵泡发育，提高卵母细胞体外成熟率。
　　3 前列腺增生
　　前列腺增生症（BPH）常见于中老年男性，其患病率随着年龄增长而增加，据统计60岁以上患病率>50%，80岁以上则高达83%[13]。以尿频、尿急、夜尿增多、排尿困难以及尿后滴沥等为主要临床表现[14]，属于中医学“癃闭”、“淋症”、“遗溺”等范畴。有文献研究示，淫羊藿为治疗BPH使用频率最高的补阳药[15]。涂海琳等[16]通过颈背部皮下注射丙酸睾酮建立大鼠前列腺增生模型，将50只造模成功大鼠随机分为模型对照组，非那雄胺组，ICA高、中、低剂量组。模型对照组予以生理盐水1.0 mL/（kg·d），非那雄胺組给予非那雄胺粉末1.0 mg/（kg·d）灌胃;ICA高、中、低剂量组分别予以120、60、30 mg/（kg·d）灌胃。实验结束后摘取前列腺组织比较各组前列腺湿重、体积及组织变化，计算前列腺指数（PI）并比较各组自噬蛋白LC-3、Beclin-1的表达。结果：与模型对照组比较，ICA对大鼠增生前列腺有明显抑制作用（P<0.01或P<0.05），并与剂量水平成正相关，研究显示这种抑制作用可能与下调前列腺增生组织中相关蛋白（如LC-3和Beclin-1）、抑制过度自噬有关。
　　4 少弱精症和不育症
　　古代医学中没有少弱精症的病名，一般将其归属于“精冷”、“精清”、“精少”范畴，是男性不育常见的病因之一。其病理表现多为睾丸间质细胞、生精小管及附睾结构功能的损伤。高学勇等[17]通过给大鼠腹腔注射环磷酰胺20mg.kg-1.d-1连续5d，建立生精障碍大鼠模型。建模成功后予皮下注射ICA注射液50mg.kg-1.d-1，连续50d干预治疗。实验结束立即切取睾丸和下丘脑组织制备5μm厚连续切片用于H-E染色并观察生殖细胞凋亡和免疫组织化学改变。结果显示ICA治疗组生精小管壁增厚，含精子的生精小管明显增多，血清睾酮水平明显提高（P<0.01）。研究证实ICA可改善环磷酰胺诱导的睾丸生精障碍，改善睾丸生精小管结构，促进精子发生，减少生殖细胞凋亡，其机制可能为ICA上调睾丸组织中基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9有关。转化生长因子-β1（TGF-β1）能通过抑制芳香化酶（P450arom）及编码基因CYP19的表达，减少间质细胞中E2的分泌，而E2可促进雄性生殖系统的发育并维持其功能。杨倩倩等[18]通过建立转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的大鼠睾丸间质细胞损伤模型，发现ICA可提高TGF-β1作用后睾丸间质细胞的活细胞率，提高P450arom活性并增加间质细胞上清液中E2含量，改善间质细胞功能。精索静脉曲张（EV）是引起附睾组织结构和功能损害的常见原因之一[19]，查文良等[20]通过建立精索静脉曲张大鼠模型研究ICA对附睾结构和功能的影响，结果与EV组相比，ICA治疗可明显改善大鼠附睾上皮的显微结构和超微结构损伤，缓解附睾上皮细胞过度凋亡，从而改善附睾内精子的成熟。刘忠平等[21]通过使用酒精建立睾丸生精细胞凋亡小鼠模型，使用ICA干预治疗后生精小管基膜较完整均匀，生精细胞层数明显增多，细胞排列紧密，凋亡细胞数明显减少。陈逸青等[22]通过建立酗酒小鼠模型来观察淫羊藿总黄酮对小鼠精子数量和质量及DNA损伤的影响，结果40 mg/kg，80 mg/kg，160 mg/kg淫羊藿总黄酮干预治疗均可不同程度提高小鼠睾丸指数和附睾指数、精子数量和活力及降低精子畸形率，且与剂量呈正相关，其机制可能与淫羊藿总黄酮抗氧化活性有关。 　　5 前列腺癌
　　前列腺癌（prostate cancer，PCa）是好发于中老年男性的恶性肿瘤之一，其发病率位居美国男性恶性肿瘤之首，死亡率仅次于肺癌[23]。我国发病率略低于西方国家，但近年呈现逐年上升趋势。目前研究证实肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力是肿瘤浸润与发生远处转移的关键环节。研究发现Du145与PC3是前列腺癌致病细胞株，张温花等[24]设立对照实验，研究不同浓度ICA（0、5、10、20、40和80 μmol/L）对其存活、迁移与侵袭能力的影响。采用MTT法检测细胞活率，采用Transwell小室实验检测细胞的迁移和侵袭能力，采用Western blot检测Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白水平。结果显示淫羊藿苷可抑制Du145与PC3细胞的活力，且与浓度呈正相关，最佳有效浓度40μmol/L，此后抑制效果不随剂量增加而改变;40μmol/L淫羊藿苷干预治疗可明显降低Du145和PC3细胞迁移和侵袭能力，同时降低Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白表达水平。脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase，FAS）因在PCa肿瘤组织中高表达及验出率、特异度高，目前已成为PCa的恶性程度、是否转移及不良预后的重要参考指标[25]。饶红等[26]通过建立严重联合免疫缺陷小鼠 LNPCa前列腺癌原位移植瘤模型，分别采用40 mg/kg和80 mg/kg给予ICA干预治疗，结果显示不同剂量ICA均明显降低FAS蛋白及其基因表达，抑制肿瘤细胞生长，同时增加S期肿瘤细胞数量，但不同剂量组间差异无统计学意义。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信号转导通路是细胞内重要的传导通路之一，其活化能调节肿瘤细胞的增殖、代谢、以及肿瘤血管生成，促进前列腺癌的发生[27]。陈少秀等[28]研究表明ICA可降低P13K/Akt信号转导通路磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雄激素受体（p-AR）蛋白的表达，进而降低PCa细胞的侵袭和转移。
　　6 勃起功能障碍
　　淫羊藿作为传统补肾壮阳药，在勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）的应用中有着悠久的历史。已有研究表明人阴茎海绵体血管内皮细胞（human cavernous endothelial cells，HCECs）功能损伤在ED发生、发展中起着非常重要的作用[29]。而mi RNA在糖尿病病理过程及细胞生长发育、分化、增殖、凋亡等多种生理活动中起着非常重要的作用[30～31]。关瑞礼等[32]研究发现 mi R-155/e NOS通路可能影响糖尿病性HCECs功能障碍的发生，而ICAⅡ可能通过调控mi R-155/e NOS信号通路，抑制mi R-155的表达进而恢复血管内皮中NO的含量改善勃起功能。其另一项研究还证实在高糖环境下mi R-181c表达下降，负反馈调控其靶基因KLF6，促进其表达增加从而激活其下游的信号通路，造成人阴茎海绵体血管内皮功能损伤，而ICAⅡ能够上调mi R-181c，从而促进内皮细胞增殖，抑制细胞凋亡，最终恢复内皮细胞功能[33]。
　　7 原发性早泄
　　早泄（premature ejaculation，PE）是泌尿男科常见疾病之一，最近一项关于埃及男性的流行病学调查显示其发病率在25%～40%之间[34]。关于早泄的外用治疗，西医选用表面麻醉剂取得不错的效果[35]。研究发现中药淫羊藿水提取液（HE）同样具有明显的表麻作用[36]。张士更等[37]将96例原发性早泄患者随机平分为治疗组和对照组，治疗组予ICA复合物，对照组予利多卡因凝胶，2组患者均在性生活前10～15 min分别将药物外薄薄涂于阴茎头、系带、冠状沟部，结果2组患者在IELT、CIPE-5评分量表评估结果、性生活满意度方面均有不同程度提升，但ICA治疗组各项评分均优于对照组，具有更好的临床效果。
　　8 多囊卵巢综合症
　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科临床常见的多系统紊乱性综合征[38]，据统计我国大陆地区发病率约5%～10%。临床表现为持续无排卵、高雄激素血症及胰岛素抵抗等。淫羊藿黄酮类化合物作为淫羊藿主要药理成分之一，现代研究发现其可减低大鼠T水平并升高E2水平，减小T/E2比值，并显著降低大鼠血清FSH值[39～40]。徐彩生等[41]通过连续灌胃1mg/kg来曲唑21d建立PCOS大鼠模型，分别采用200 mg/kg，100 mg/kg，50mg/kg淫羊藿总黄酮干预治疗，结果PCOS大鼠各项指标均不同程度改善，但予200 mg/kg淫羊藿總黄酮干预治疗可明显降低PCOS大鼠卵巢重量，卵巢指数，血清T和LH水平，LH/FSH比值，显著升高E2水平，提示淫羊藿总黄酮可具有治疗PCOS的作用。
　　9 更年期综合征
　　临床上采用药物卵巢去势疗法常引起或加重更年期综合征[42]。而植物雌激素（phytoestrogen，PE）可用于缓解其症状[43]。研究发现黄酮类化合物是常见的PE之一[44]。叶喜阳等[45]将98例采用药物卵巢去势疗法患者用随机数字表分为对照组50 例和试验组48 例。对照组予Vit-E 100 mg，每天1次;试验组予淫羊藿黄酮10 mg·kg-1·d-1，每天2次，2组均连续口服112 d。结果显示实验组在改善更年期症状评分（Kupperman绝经指数）方面更具优势，且子宫内膜厚度及血清E2水平治疗前后无差异，无阴道出血及其它不良反应，实验表明淫羊藿黄酮对因药物卵巢去势引起的更年期综合征安全有效。 　　10 结语
　　淫羊藿作为传统补阳中药，其化学成分复杂，药理作用广泛，临床可用于多种泌尿生殖系统疾病的治疗。随着研究的不断深入，特别是网络药理学的发展，有更多的活性成分、作用靶点和信号通路被发现，这为淫羊藿的临床应用提供了极大的研究价值[46]。
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　　（收稿日期：2019-11-27）
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