神经肽P物质与动脉粥样硬化及不稳定性斑块的关系

来源:用户上传      作者: 刘凌 刘厂辉

　　[摘要] 神经肽P物质能激活肥大细胞并参与神经调节，导致动脉粥样硬化发生、发展，形成不稳定斑块，引发急性冠状动脉综合征。本文就神经肽P物质在动脉粥样硬化及不稳定性斑块中的作用作一综述。
　　[关键词] P物质；肥大细胞；动脉粥样硬化；不稳定斑块；综述
　　[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）03（a）-0017-02
　　
　　急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是临床上一种严重危害人类健康的常见病，其病理生理基础是多因素诱导稳定斑块向不稳定斑块转变，导致斑块破裂或斑块内出血，继发血栓形成，从而对冠状动脉产生不同程度影响。有研究表明，肥大细胞参与冠状动脉粥样硬化的内膜和外膜病变，可导致不稳定斑块的形成[1-2]，有确切的实验表明表明，小鼠血管周围肥大细胞能促进动脉粥样硬化的发生并导致斑块不稳定[3]。肽类神经递质P物质（substance P，SP）激活肥大细胞并在参与冠状动脉外膜神经调节，诱发神经源性炎症，导致斑块内出血[4]。
　　1 P物质的基本特征
　　神经激肽P物质是神经源性炎症反应中的重要介质，主要由初级感觉神经末梢释放，它是一种由11个氨基酸组成的神经多肽，属舒血管物质之一，能增加血管通透性，导致血浆渗出与水肿[5]。P物质与NK-1R、NK-2R 和NK-3R三种受体结合并发挥作用，其中与NK1受体结合力最强，通过介导G蛋白偶联的第二信号途径而发挥作用的[6]。SP主要由神经元胞体内核糖体合成，以小囊泡的形式贮存，在初级感觉神经元的神经末梢受刺激后，冲动以动作电位的形式下传，致引起神经末梢的离子通道开放、Ca2+内流，从而含有SP的小囊泡外移与突触前膜融合，引起SP释放至突触间隙，作用于突触后膜受体，介导神经信息传递。
　　2 P物质的生物学作用
　　SP广泛分布几乎遍布全身，包括心血管系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、炎症部位和免疫系统等。在大动脉、静脉、微血管等均有SP阳性神经纤维，其神经末梢分泌SP可调节血管张力同时进入血液循环，诱发内皮依赖性的冠状动脉扩张，大部分外周血管的内皮依赖性扩张是由于血管内皮细胞中存在NK1受体，结合SP后导致一过性低血压，主要为显著降低舒张压，总之SP强有力的扩血管作用是通过轴突反射机制，促进血管外膜感觉神经末梢释放SP实现的[7]；SP阳性神经纤维分布于主动脉、肺动脉干及冠脉的外膜，它可增加冠脉血流，增加心排血量，对心率和平均动脉压则无影响。
　　SP在神经系统中有感觉功能，也有运动功能。C类感觉神经元胞体是周围神经系统SP的主要来源，通过轴突反射和背根反射将SP逆行释放，导致局部组织的神经源性炎症反应。同时P物质诱导白细胞黏附与浸润，调节多种细胞因子的产生，并与T细胞增殖、B淋巴细胞产生抗体、促进肥大细胞和单核巨噬细胞释放炎性介质。
　　3 P物质与动脉粥样硬化及不稳定性斑块的关系
　　动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种病变共同参与的，包括脂质和复合糖类的聚集，纤维组织增生，钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发形成不稳定斑块，致斑块形态上差异[8]。不稳定性斑块特征有脂质丰富，含有厚度易变或较薄的纤维帽，局部炎症细胞浸润、巨噬细胞和活化T淋巴细胞增加有较多的新生微血管，平滑肌细胞减少，炎症细胞和炎症介质增加等。
　　3.1 P物质活化肥大细胞
　　从轴突末梢释放P物质可以激活肥大细胞（mast cell，MC），引起胞内Ca2+动员和细胞脱颗粒，非免疫途径诱导肥大细胞释放生物活性物质，包括组胺、胃促胰酶、类胰蛋白酶和各种细胞因子及化学因子[9]。Kovanen等检测死于心肌梗死患者的动脉粥样斑块中，肥大细胞在动脉粥样斑块破裂处明显聚集，并被大量激活、脱颗粒，诱导血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞凋亡的作用，削弱纤维帽使AS斑块破裂[10]，而在不稳定斑块，肥大细胞聚集分布于斑块的肩部，使斑块更容易破裂。
　　肥大细胞脱颗粒中组胺，能增加血管内皮通透性，导致内膜积累的低密度脂蛋白（LDL）增多[11]，同时还可以诱导蛋白在内皮细胞上表达，使动脉内膜增厚，促进动As的进展。肥大细胞脱颗粒中胃促胰酶是一种蛋白水解酶，不仅能通过自身直接诱导细胞外基质，还能激活基质金属蛋白酶 （MMPs），导致弹性蛋白、胶原蛋白、黏蛋白的降解[12]，类胰蛋白酶能降解细胞外基质，促进储脂细胞内脂质沉积、泡沫细胞形成作用[13]，引起动脉粥样硬化的发生，促进不稳定斑块形成，导致斑块破裂。类胰蛋白酶含量在肥大细胞含量多，常被用来检测肥大细胞在各种疾病中的含量。肥大细胞脱颗粒中的细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等。而已知IL-1和TNF-α参与诱导或始动体液免疫及细胞免疫反应，促进急性时相蛋白合成和发热反应，IL-6可诱导B细胞向浆细胞转化，并刺激T淋巴细胞增殖，参与其他免疫反应及炎症的发生、发展，形成不稳定斑块。
　　3.2 外膜神经源性炎症
　　在初级C传入神经元中，SP在炎症和变态反应中起重要作用，这使其参与许多疾病过程，如炎症性肠病及哮喘，在炎症性肠病中发生的节段性的肠病变认为是动脉粥样硬化病变相对应位置的外膜发生神经源性炎症[14]。SP还可通过NK－1受体途径增加血管通透性和血浆蛋白渗出，促进单核巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞分泌多种炎症介质，而在炎症过程中还可能存在自分泌，相互促进增强炎症反应的发生，炎性介质和炎性细胞也能刺激SP从外周感觉神经末梢分泌，这种相互促进的效应导致炎症反应产生级联效应。各种炎性刺激作用于感觉神经产生轴突反射或（和）背根反射，引起外周组织局部充血，血浆蛋白外渗，组织水肿，导致神经源性炎症的发生。而炎症细胞和介质在斑块破裂的发病机制中确起了关键性的作用[15]。
　　Cattaruzza等研究表明，内皮素转化酶（endothelin-converting enzyme，ECE）可以促进神经性炎症发展，与 SP诱导的促炎症效应有关[16]。ECE是内皮素（endothelin，ET）生物合成的关键酶，在体内ET的生物活性调节上起着极为重要的作用， 与致炎症、氧化应激、纤维组织增生及血管重构相关，同时组织ECE活性增加也是心血管疾病的危险因素。SP还增强血管内皮生长因子（VEGF）的转录和翻译，促进IL-33分泌，诱导体内新生血管形成[17]，致斑块内出血。
　　综上所述，神经肽P物质直接或间接激活AS 的形成机制，进一步加重斑块不稳定，对AS 的发生、发展有着密切关系。
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　　（收稿日期：2012-02-02）

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